WEZENLA®
WEZENLA® (Ustekinumab) ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23 und wird für die Behandlung von Plaque-Psoriasis, Psoriatischer Arthritis und Morbus Crohn angewendet.
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Fachinformationen
WEZENLA® (Ustekinumab) ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23 und wird für die Behandlung von Plaque-Psoriasis, Psoriatischer Arthritis und Morbus Crohn angewendet.
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WEZENLA® (Ustekinumab) ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23.
Die 130 mg Durchstechflasche wird für die Behandlung von Morbus Crohn angewendet.
Bezeichnung des Arzneimittels | Packungsgrößen | PZN |
WEZENLA® 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung | 1 Durchstechflasche | 19279507 |
Amgen
WEZENLA® 45 mg Injektionslösung
WEZENLA® 45 mg/90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
WEZENLA® 45 mg Injektionslösung
WEZENLA® 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
WEZENLA® 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
WEZENLA 45 mg Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml.
WEZENLA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jede Fertigspritze enthält 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml.
WEZENLA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jede Fertigspritze enthält 90 mg Ustekinumab in 1 ml.
Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23, der unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters produziert wird.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
WEZENLA 45 mg Injektionslösung
Injektionslösung.
WEZENLA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Injektionslösung.
WEZENLA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Injektionslösung.
Die Lösung ist klar bis opaleszierend, farblos bis hellgelb. Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 6,0 und eine Osmolalität von etwa 280 mOsm/kg.
Plaque-Psoriasis
WEZENLA ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat (MTX) oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A) nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden (siehe Abschnitt 5.1).
Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen
WEZENLA ist für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren indiziert, die unzureichend auf andere systemische Therapien oder Phototherapien angesprochen oder sie nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).
Psoriatische Arthritis (PsA)
WEZENLA ist allein oder in Kombination mit MTX für die Behandlung der aktiven psoriatischen Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nicht-biologische krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend gewesen ist (siehe Abschnitt 5.1).
Morbus Crohn
WEZENLA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit oder eine Kontraindikation gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.
WEZENLA ist für die Anwendung unter der Anleitung und Überwachung eines in Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, für die WEZENLA indiziert ist, erfahrenen Arztes vorgesehen.
Dosierung
Plaque-Psoriasis
Es wird eine initiale Dosis von 45 mg WEZENLA, die subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgt von einer 45-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen.
Bei Patienten, die innerhalb von 28 Behandlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.
Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg
Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg beträgt die initiale Dosis 90 mg, die subkutan verabreicht wird, gefolgt von einer 90-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen. Bei diesen Patienten haben sich auch 45 mg als wirksam erwiesen. 90 mg führten jedoch zu einer besseren Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 4).
Psoriatische Arthritis (PsA)
Es wird eine initiale Dosis von 45 mg WEZENLA, die subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgt von einer 45-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg können alternativ 90 mg gegeben werden.
Bei Patienten, die innerhalb von 28 Behandlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Ustekinumab wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab bei Kindern unter 6 Jahren mit Psoriasis oder bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit psoriatischer Arthritis sind bisher noch nicht erwiesen.
Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren
Die empfohlenen WEZENLA-Dosierungen basierend auf dem Körpergewicht sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt. WEZENLA sollte in Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen subkutan verabreicht werden.
Tabelle 1. Empfohlene WEZENLA-Dosen bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis
Körpergewicht zum Zeitpunkt der Dosierung | Empfohlene Dosis |
< 60 kg | 0,75 mg/kg |
≥ 60-≤ 100 kg | 45 mg |
> 100 kg | 90 mg |
Körpergewicht zum Zeitpunkt der Dosierung (kg) | Dosis (mg) | Injektionsvolumen (ml) |
15 | 11,3 | 0,12 |
16 | 12,0 | 0,13 |
17 | 12,8 | 0,14 |
18 | 13,5 | 0,15 |
19 | 14,3 | 0,16 |
20 | 15,0 | 0,17 |
21 | 15,8 | 0,17 |
22 | 16,5 | 0,18 |
23 | 17,3 | 0,19 |
24 | 18,0 | 0,20 |
Körpergewicht zum Zeitpunkt der Dosierung (kg) | Dosis (mg) | Injektionsvolumen (ml) |
25 | 18,8 | 0,21 |
26 | 19,5 | 0,22 |
27 | 20,3 | 0,22 |
28 | 21,0 | 0,23 |
29 | 21,8 | 0,24 |
30 | 22,5 | 0,25 |
31 | 23,3 | 0,26 |
32 | 24,0 | 0,27 |
33 | 24,8 | 0,27 |
34 | 25,5 | 0,28 |
35 | 26,3 | 0,29 |
36 | 27,0 | 0,30 |
37 | 27,8 | 0,31 |
38 | 28,5 | 0,32 |
39 | 29,3 | 0,32 |
40 | 30,0 | 0,33 |
41 | 30,8 | 0,34 |
42 | 31,5 | 0,35 |
43 | 32,3 | 0,36 |
44 | 33,0 | 0,37 |
45 | 33,8 | 0,37 |
46 | 34,5 | 0,38 |
47 | 35,3 | 0,39 |
48 | 36,0 | 0,40 |
49 | 36,8 | 0,41 |
50 | 37,5 | 0,42 |
51 | 38,3 | 0,42 |
52 | 39,0 | 0,43 |
53 | 39,8 | 0,44 |
54 | 40,5 | 0,45 |
55 | 41,3 | 0,46 |
56 | 42,0 | 0,46 |
57 | 42,8 | 0,47 |
58 | 43,5 | 0,48 |
59 | 44,3 | 0,49 |
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Klinisch relevante, aktive Infektion (z. B. aktive Tuberkulose; siehe Abschnitt 4.4).
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Infektionen
Ustekinumab kann unter Umständen das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionen reaktivieren. In klinischen Studien und bei Psoriasis-Patienten in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die Ustekinumab erhielten, schwerwiegende bakterielle Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Opportunistische Infektionen, darunter die Reaktivierung einer Tuberkulose, andere opportunistische bakterielle Infektionen (einschließlich atypische Mykobakterieninfektion, Listerienmeningitis, Legionellenpneumonie und Nokardiose), opportunistische Pilzinfektionen, opportunistische Virusinfektionen (einschließlich durch Herpes simplex 2 verursachte Enzephalitis) und parasitäre Infektionen (einschließlich okulärer Toxoplasmose), wurden bei mit Ustekinumab behandelten Patienten gemeldet.
Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte soll WEZENLA mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Vor Beginn der Behandlung mit WEZENLA sollen Patienten auf eine Tuberkuloseinfektion untersucht werden. WEZENLA darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung einer latenten Tuberkuloseinfektion muss vor Beginn der Behandlung mit WEZENLA eingeleitet werden. Eine Anti-Tuberkulosetherapie soll auch bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, vor Behandlungsbeginn mit WEZENLA in Betracht gezogen werden. Patienten, die WEZENLA erhalten, müssen während und nach der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden.
Patienten sollen angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, muss der Patient engmaschig überwacht werden, und WEZENLA darf vor Abklingen der Infektion nicht verabreicht werden.
Maligne Tumoren
Immunsuppressiva wie Ustekinumab haben das Potenzial, das Risiko von malignen Tumoren zu erhöhen. Einige Patienten, die Ustekinumab in klinischen Studien erhielten, sowie Psoriasis-Patienten, die Ustekinumab in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführung erhielten, entwickelten kutane und nicht kutane maligne Tumoren (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko einer Malignität kann bei Psoriasis-Patienten, die im Verlauf ihrer Erkrankung mit anderen Biologika behandelt wurden, höher sein.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte eingeschlossen waren oder in denen die Behandlung bei Patienten fortgesetzt wurde, die einen malignen Tumor entwickelten, während sie Ustekinumab erhielten. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn eine Anwendung von Ustekinumab bei diesen Patienten in Erwägung gezogen wird.
Alle Patienten, besonders diejenigen über 60 Jahre sowie Patienten mit einer längeren immunsuppressiven Therapie oder PUVA-Behandlung in der Anamnese, sollten hinsichtlich des Auftretens von Hautkrebs überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen
Systemisch
Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Anaphylaxie und Angioödem traten auf. Wenn eine anaphylaktische oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, soll eine geeignete Therapie eingeleitet und die Verabreichung von WEZENLA abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Respiratorisch
Nach Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nicht-infektiöser organisierender Pneumonie während der Anwendung von Ustekinumab berichtet. Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung von einer bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Ustekinumab und in einigen Fällen auch nach Verabreichung von Kortikosteroiden berichtet. Wenn eine Infektion ausgeschlossen und die Diagnose bestätigt wurde, sollte Ustekinumab abgesetzt und die entsprechende Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Kardiovaskuläre Ereignisse
Kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und zerebrovaskulärer Insult, wurden bei Psoriasis-Patienten, die Ustekinumab erhielten, in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführung beobachtet. Die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen sollten während der Behandlung mit WEZENLA regelmäßig überprüft werden.
Impfungen
Es wird nicht empfohlen, Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe (wie Bacillus Calmette Guérin (BCG)) gleichzeitig mit WEZENLA zu verabreichen. Mit Patienten, die kurz vorher Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe erhalten hatten, wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Zur sekundären Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Ustekinumab erhalten, liegen keine Daten vor. Vor einer Impfung mit Lebendviren oder lebenden Bakterien muss die Behandlung mit WEZENLA nach der letzten Dosis für mindestens 15 Wochen unterbrochen gewesen sein und kann frühestens 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommen werden. Zur weiteren Information und Anleitung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die Fachinformationen der spezifischen Impfstoffe hinzuziehen.
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder so lange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.
Patienten, die WEZENLA erhalten, können gleichzeitig Impfungen mit inaktivierten oder Totimpfstoffen erhalten.
Eine Langzeitbehandlung mit WEZENLA unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid- oder Tetanusimpfstoffe (siehe Abschnitt 5.1).
Gleichzeitige Therapie mit Immunsuppressiva
In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zur psoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen. Wird die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und WEZENLA oder ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in Erwägung gezogen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Immuntherapie
Ustekinumab wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Immuntherapie gegen eine Allergie unterzogen haben. Ob WEZENLA einen Einfluss auf eine Allergie-Immuntherapie hat, ist nicht bekannt.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kann sich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln, deren Symptome sich klinisch möglicherweise nicht von denen einer exfoliativen Dermatitis unterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patienten auf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wenn entsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf eine Arzneimittelreaktion muss WEZENLA abgesetzt werden.
Lupusbedingte Erkrankungen
Bei mit Ustekinumab behandelten Patienten wurden Fälle lupusbedingter Erkrankungen gemeldet, darunter kutaner Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syndrom. Wenn Läsionen auftreten, insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen oder zusammen mit einer Arthralgie, soll der Patient umgehend einen Arzt aufsuchen. Wenn die Diagnose einer lupusbedingten Erkrankung bestätigt wird, soll Ustekinumab abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei Patienten ab 65 Jahren, die Ustekinumab erhielten, wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten in klinischen Studien in den zugelassenen Indikationen keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet. Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren ist jedoch nicht ausreichend, um feststellen zu können, ob sie im Vergleich zu jüngeren Patienten anders reagieren. Da es in der älteren Bevölkerung generell eine höhere Inzidenz von Infektionen gibt, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.
Polysorbat 80
WEZENLA enthält 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) bzw. 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) Polysorbat 80 (E 433) pro Dosiereinheit entsprechend 0,04 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit WEZENLA gegeben werden.
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder so lange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.
In den populationspharmakokinetischen Analysen der Phase-3-Studien wurden die Auswirkungen der am häufigsten gleichzeitig bei Patienten mit Psoriasis angewendeten Arzneimittel (einschließlich Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Metformin, Atorvastatin, Levothyroxin) auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab untersucht. Es gab keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mit diesen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln. Grundlage dieser Analyse war, dass mindestens 100 Patienten (> 5 % der untersuchten Population) über mindestens 90 % der Studiendauer gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Kortikosteroiden bei Patienten mit psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Weiterhin wurde die Pharmakokinetik von Ustekinumab nicht beeinflusst durch eine vorherige TNFα-Antagonisten-Exposition bei Patienten mit psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn oder eine vorherige Biologika-Exposition (z. B. TNFα-Antagonisten und/oder Vedolizumab) bei Patienten mit Colitis ulcerosa.
Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie und einer Phase-1-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn deuten nicht darauf hin, dass bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zur psoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 15 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Daten aus einer moderaten Anzahl prospektiv erfasster Schwangerschaften nach Ustekinumab-Exposition mit bekanntem Ausgang, darunter mehr als 450 Schwangerschaften, bei denen die Exposition während des ersten Trimesters erfolgte, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen beim Neugeborenen hin.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Die verfügbaren klinischen Erfahrungen sind jedoch begrenzt. Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von WEZENLA während der Schwangerschaft möglichst zu vermeiden.
Ustekinumab ist plazentagängig und wurde im Serum von Säuglingen nach der Entbindung von Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Ustekinumab behandelt wurden. Die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt, jedoch kann das Infektionsrisiko bei Säuglingen, die in utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, nach der Geburt erhöht sein. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder so lange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.
Stillzeit
Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Ustekinumab beim Menschen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit WEZENLA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der WEZENLA-Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Die Auswirkungen von Ustekinumab auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3).
WEZENLA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 %) in den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit Ustekinumab zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten wurden als leicht eingestuft und erforderten keinen Abbruch der Studienmedikation. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unter Ustekinumab berichtet wurden, waren schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4). Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ähnlich.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die im Folgenden beschriebenen Daten zur Sicherheit geben die Ustekinumab-Exposition bei Erwachsenen in 14 Phase-2- und Phase-3-Studien mit 6 710 Patienten (4 135 mit Psoriasis und/oder psoriatischer Arthritis, 1 749 mit Morbus Crohn und 826 Patienten mit Colitis ulcerosa) wieder. Diese umfassen Ustekinumab-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa über mindestens 6 Monate (4 577 Patienten) oder mindestens 1 Jahr (3 648 Patienten). 2 194 Patienten mit Psoriasis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa wurden mindestens 4 Jahre behandelt, während 1 148 Patienten mit Psoriasis oder Morbus Crohn mindestens 5 Jahre behandelt wurden.
Tabelle 3 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Anwendung der folgenden Kategorien klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 3. Liste der Nebenwirkungen
Systemorganklasse | Häufigkeit: Nebenwirkung |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis Gelegentlich: Zellulitis, dentale Infektionen, Herpes zoster, Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der oberen Atemwege, vulvovaginale Pilzinfektion |
Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Ausschlag, Urtikaria) Selten: schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie, Angioödem) |
Psychiatrische Erkrankungen | Gelegentlich: Depression |
Erkrankungen des Nervensystems | Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen Gelegentlich: Fazialisparese |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig: oropharyngeale Schmerzen Gelegentlich: Nasenverstopfung Selten: allergische Alveolitis, eosinophile Pneumonie Sehr selten: organisierende Pneumonie* |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Häufig: Pruritus Gelegentlich: pustulöse Psoriasis, Exfoliation der Haut, Akne Selten: exfoliative Dermatitis (Erythrodermie), Hypersensitivitätsvaskulitis Sehr selten: bullöses Pemphigoid, kutaner Lupus erythematodes |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig: Ermüdung/Fatigue, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Hämorrhagie, Hämatom, Verhärtung, Schwellung und Pruritus), Asthenie |
In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg intravenös ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren. ATC-Code: L04AC05.
WEZENLA ist ein biologisch / biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.
Wirkmechanismus
Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsame p40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab hemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es p40 daran hindert, an das IL-12Rß1-Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, zu binden. Ustekinumab kann nicht an IL-12 oder IL-23 binden, das bereits an IL-12Rß1-Zelloberflächenrezeptoren gebunden ist. Daher trägt Ustekinumab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten Zytotoxizität der Zellen mit IL-12- und/oder IL-23-Rezeptoren bei. IL-12 und IL-23 sind heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: IL-12 stimuliert natürliche Killerzellen (NK) und vermittelt die Differenzierung von CD4+ T-Zellen zum Phänotyp T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17(Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12- und IL-23-Regulierung wurde mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Arthritis und Morbus Crohn assoziiert.
Es wird angenommen, dass Ustekinumab durch Bindung an die gemeinsame p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, psoriatischer Arthritis und Morbus Crohn durch Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade entfaltet, die beide eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Krankheiten spielen.
Bei Patienten mit Morbus Crohn führte die Behandlung mit Ustekinumab während der Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern einschließlich C-reaktiven Protein (CRP) und fäkalen Calprotectin, die während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten wurde. CRP wurde während der Studienverlängerung bestimmt, und die während der Erhaltungsphase beobachteten Reduktionen blieben im Allgemeinen bis Woche 252 erhalten.
Immunisierung
Während der Verlängerungsphase der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) zeigten die über mindestens 3,5 Jahre mit Ustekinumab behandelten erwachsenen Patienten eine ähnliche Antikörperantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid- und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasispatienten in der Kontrollgruppe. Bei den mit Ustekinumab behandelten erwachsenen Patienten und der Kontrollgruppe war der Anteil der Patienten, der protektive Antipneumokokken- und Antitetanus-Antikörper entwickelte, vergleichbar. Auch die Antikörpertiter waren bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten und der Kontrollgruppe vergleichbar.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Plaque-Psoriasis (Erwachsene)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien mit 1 996 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie waren, untersucht. Zusätzlich wurden in einer randomisierten, Studienarzt-verblindeten, aktiv kontrollierten Studie Ustekinumab und Etanercept bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis verglichen, bei denen unzureichendes Ansprechen, Unverträglichkeit oder eine Kontraindikation gegen Ciclosporin, MTX oder PUVA vorlagen.
In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kontraindikation. Die Ustekinumab randomisiert zugeordneten Patienten erhielten eine 45-mg- oder 90-mg-Dosis in Woche 0 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 12 Wochen. Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten zu Ustekinumab (entweder 45 mg oder 90 mg) in Woche 12 und 16, gefolgt von einer Dosisgabe alle 12 Wochen. Ursprünglich Ustekinumab randomisiert zugeordnete Patienten, die sowohl in Woche 28 als auch 40 ein Ansprechen von 75 im Psoriasis Area and Severity Index erreichten (PASI-Verbesserung von mindestens 75 % gegenüber dem Ausgangswert), wurden re-randomisiert und erhielten entweder Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (d. h. Aussetzen der Therapie). Patienten, die in Woche 40 re-randomisiert Placebo zugeordnet worden waren, begannen erneut mit Ustekinumab mit dem ursprünglichen Dosierungsschema, wenn ein mindestens 50 %iger Verlust der in Woche 40 erreichten PASI-Verbesserung eintrat. Alle Patienten wurden bis zu 76 Wochen nach der ersten Verabreichung der Studienmedikation nachbeobachtet.
In der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) wurden 1 230 Patienten ausgewertet. 61 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kontraindikation. Die Ustekinumab randomisiert zugeordneten Patienten erhielten eine 45-mg- oder 90-mg-Dosis in Woche 0 und 4, gefolgt von einer zusätzlichen Dosis nach 16 Wochen. Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten in Woche 12 und 16 zu Ustekinumab (entweder 45 mg oder 90 mg). Alle Patienten wurden bis zu 52 Wochen nach der ersten Verabreichung der Studienmedikation nachbeobachtet.
In der Psoriasis-Studie 3 (ACCEPT) wurden 903 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis ausgewertet, die auf andere systemische Therapien unzureichend ansprachen, diese nicht vertrugen oder eine Kontraindikation aufwiesen. Die Studie verglich die Wirksamkeit von Ustekinumab mit Etanercept und untersuchte die Sicherheit von Ustekinumab und Etanercept. Während des 12-wöchigen, aktiv kontrollierten Teils der Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept, 45 mg Ustekinumab in den Wochen 0 und 4 oder 90 mg Ustekinumab in den Wochen 0 und 4.
In den Psoriasis-Studien 1 und 2 stimmten die Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn generell in allen Behandlungsgruppen überein, mit einem medianen PASI-Ausgangsscore von 17 bis 18, einer medianen Ausgangs-Body-Surface-Area (BSA, Körperoberfläche) ≥ 20 und einem medianen Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 10 und 12. Annähernd ein Drittel (Psoriasis-Studie 1) und ein Viertel (Psoriasis-Studie 2) der Studienteilnehmer hatten eine psoriatische Arthritis (PsA). Eine ähnliche Krankheitsschwere wurde auch in der Psoriasis-Studie 3 beobachtet.
Primärer Endpunkt in diesen Studien war der Anteil der Patienten, der ein PASI-75-Ansprechen von Studienbeginn bis Woche 12 erzielte (siehe Tabellen 4 und 5).
Tabelle 4. Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) und Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2)
Woche 12 2 Dosen (Woche 0 und Woche 4) | Woche 28 3 Dosen (Woche 0, Woche 4 und Woche 16) | ||||
PBO | 45 mg | 90 mg | 45 mg | 90 mg | |
Psoriasis-Studie 1 | |||||
Anzahl der randomisierten Patienten | 255 | 255 | 256 | 250 | 243 |
PASI-50-Ansprechen n (%) | 26 (10 %) | 213 (84 %)a | 220 (86 %)a | 228 (91 %) | 234 (96 %) |
PASI-75-Ansprechen n (%) | 8 (3 %) | 171 (67 %)a | 170 (66 %)a | 178 (71 %) | 191 (79 %) |
PASI-90-Ansprechen n (%) | 5 (2 %) | 106 (42 %)a | 94 (37 %)a | 123 (49 %) | 135 (56 %) |
nach PGAb abgeheilt oder minimal n (%) | 10 (4 %) | 151 (59 %)a | 156 (61 %)a | 146 (58 %) | 160 (66 %) |
Anzahl der Patienten ≤ 100 kg | 166 | 168 | 164 | 164 | 153 |
PASI-75-Ansprechen n (%) | 6 (4 %) | 124 (74 %) | 107 (65 %) | 130 (79 %) | 124 (81 %) |
Anzahl der Patienten > 100 kg | 89 | 87 | 92 | 86 | 90 |
PASI-75-Ansprechen n (%) | 2 (2 %) | 47 (54 %) | 63 (68 %) | 48 (56 %) | 67 (74 %) |
Psoriasis-Studie 2 | |||||
Anzahl der randomisierten Patienten | 410 | 409 | 411 | 397 | 400 |
PASI-50-Ansprechen n (%) | 41 (10 %) | 342 (84 %)a | 367 (89 %)a | 369 (93 %) | 380 (95 %) |
PASI-75-Ansprechen n (%) | 15 (4 %) | 273 (67 %)a | 311 (76 %)a | 276 (70 %) | 314 (79 %) |
PASI-90-Ansprechen n (%) | 3 (1 %) | 173 (42 %)a | 209 (51 %)a | 178 (45 %) | 217 (54 %) |
nach PGAb abgeheilt oder minimal n (%) | 18 (4 %) | 277 (68 %)a | 300 (73 %)a | 241 (61 %) | 279 (70 %) |
Anzahl der Patienten ≤ 100 kg | 290 | 297 | 289 | 287 | 280 |
PASI-75-Ansprechen n (%) | 12 (4 %) | 218 (73 %) | 225 (78 %) | 217 (76 %) | 226 (81 %) |
Anzahl der Patienten > 100 kg | 120 | 112 | 121 | 110 | 119 |
PASI-75-Ansprechen n (%) | 3 (3 %) | 55 (49 %) | 86 (71 %) | 59 (54 %) | 88 (74 %) |
Psoriasis-Studie 3 | |||
Etanercept 24 Dosen (50 mg zweimal in der Woche) | Ustekinumab 2 Dosen (Woche 0 und Woche 4) | ||
45 mg | 90 mg | ||
Anzahl der randomisierten Patienten | 347 | 209 | 347 |
PASI-50-Ansprechen n (%) | 286 (82 %) | 181 (87 %) | 320 (92 %)a |
PASI-75-Ansprechen n (%) | 197 (57 %) | 141 (67 %)b | 256 (74 %)a |
PASI-90-Ansprechen n (%) | 80 (23 %) | 76 (36 %)a | 155 (45 %)a |
Psoriasis-Studie 3 | |||
Etanercept 24 Dosen (50 mg zweimal in der Woche) | Ustekinumab 2 Dosen (Woche 0 und Woche 4) | ||
45 mg | 90 mg | ||
nach PGA abgeheilt oder minimal n (%) | 170 (49 %) | 136 (65 %)a | 245 (71 %)a |
Anzahl der Patienten ≤ 100 kg | 251 | 151 | 244 |
PASI-75-Ansprechen n (%) | 154 (61 %) | 109 (72 %) | 189 (77 %) |
Anzahl der Patienten > 100 kg | 96 | 58 | 103 |
PASI-75-Ansprechen n (%) | 43 (45 %) | 32 (55 %) | 67 (65 %) |
Psoriasis-Arthritis-Studie 1 | Psoriasis-Arthritis-Studie 2 | |||||
PBO | 45 mg | 90 mg | PBO | 45 mg | 90 mg | |
Anzahl der randomisierten Patienten | 206 | 205 | 204 | 104 | 103 | 105 |
ACR-20-Ansprechen, n (%) | 47 (23 %) | 87 (42 %)a | 101 (50 %)a | 21 (20 %) | 45 (44 %)a | 46 (44 %)a |
ACR-50-Ansprechen, n (%) | 18 (9 %) | 51 (25 %)a | 57 (28 %)a | 7 (7 %) | 18 (17 %)b | 24 (23 %)a |
ACR-70-Ansprechen, n (%) | 5 (2 %) | 25 (12 %)a | 29 (14 %)a | 3 (3 %) | 7 (7 %)c | 9 (9 %)c |
Anzahl der Patienten mit ≥ 3 % BSAd | 146 | 145 | 149 | 80 | 80 | 81 |
PASI-75-Ansprechen, n (%) | 16 (11 %) | 83 (57 %)a | 93 (62 %)a | 4 (5 %) | 41 (51 %)a | 45 (56 %)a |
PASI-90-Ansprechen, n (%) | 4 (3 %) | 60 (41 %)a | 65 (44 %)a | 3 (4 %) | 24 (30 %)a | 36 (44 %)a |
Kombiniertes PASI- 75- und ACR-20- Ansprechen, n (%) | 8 (5 %) | 40 (28 %)a | 62 (42 %)a | 2 (3 %) | 24 (30 %)a | 31 (38 %)a |
Anzahl der Patienten ≤ 100 kg | 154 | 153 | 154 | 74 | 74 | 73 |
ACR-20-Ansprechen, n (%) | 39 (25 %) | 67 (44 %) | 78 (51 %) | 17 (23 %) | 32 (43 %) | 34 (47 %) |
Anzahl der Patienten mit ≥ 3 % BSAd | 105 | 105 | 111 | 54 | 58 | 57 |
PASI-75-Ansprechen, n (%) | 14 (13 %) | 64 (61 %) | 73 (66 %) | 4 (7 %) | 31 (53 %) | 32 (56 %) |
Anzahl der Patienten > 100 kg | 52 | 52 | 50 | 30 | 29 | 31 |
ACR-20-Ansprechen, n (%) | 8 (15 %) | 20 (38 %) | 23 (46 %) | 4 (13 %) | 13 (45 %) | 12 (39 %) |
Anzahl der Patienten mit ≥ 3 % BSAd | 41 | 40 | 38 | 26 | 22 | 24 |
Psoriasis-Arthritis-Studie 1 | Psoriasis-Arthritis-Studie 2 | |||||
PBO | 45 mg | 90 mg | PBO | 45 mg | 90 mg | |
Anzahl der randomisierten Patienten | 206 | 205 | 204 | 104 | 103 | 105 |
PASI-75-Ansprechen, n (%) | 2 (5 %) | 19 (48 %) | 20 (53 %) | 0 | 10 (45 %) | 13 (54 %) |
Pädiatrische Psoriasis-Studie (CADMUS) (Alter 12-17 Jahre) | |||
Woche 12 | Woche 52 | ||
Placebo | Empfohlene Ustekinumabdosis | Empfohlene Ustekinumabdosis | |
n (%) | n (%) | n (%) | |
Anzahl der randomisierten Patienten | 37 | 36 | 35 |
PGA | |||
PGA-Score erscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) | 2 (5,4 %) | 25 (69,4 %)a | 20 (57,1 %) |
PGA-Score erscheinungsfrei (0) | 1 (2,7 %) | 17 (47,2 %)a | 13 (37,1 %) |
PASI | |||
PASI-75-Ansprechen | 4 (10,8 %) | 29 (80,6 %)a | 28 (80,0 %) |
PASI-90-Ansprechen | 2 (5,4 %) | 22 (61,1 %)a | 23 (65,7 %) |
PASI-100-Ansprechen | 1 (2,7 %) | 14 (38,9 %)a | 13 (37,1 %) |
CDLQI | |||
CDLQI von 0 oder 1b | 6 (16,2 %) | 18 (50,0 %)c | 20 (57,1 %) |
PedsQL | |||
Änderung gegenüber dem Ausgangswert, mittel (SD)d | 3,35 (10,04) | 8,03 (10,44)e | 7,26 (10,92) |
Pädiatrische Psoriasisstudie (CADMUS Jr.) (Alter 6–11 Jahre) | ||
Woche 12 | Woche 52 | |
Empfohlene Ustekinumabdosis | Empfohlene Ustekinumabdosis | |
n (%) | n (%) | |
Anzahl der eingeschlossenen Patienten | 44 | 41 |
PGA | ||
PGA-Score erscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) | 34 (77,3 %) | 31 (75,6 %) |
PGA-Score erscheinungsfrei (0) | 17 (38,6 %) | 23 (56,1 %) |
PASI | ||
PASI-75-Ansprechen | 37 (84,1 %) | 36 (87,8 %) |
PASI-90-Ansprechen | 28 (63,6 %) | 29 (70,7 %) |
PASI-100-Ansprechen | 15 (34,1 %) | 22 (53,7 %) |
CDLQIa | ||
Patienten mit einem Ausgangswert von CDLQI > 1 | (n = 39) | (n = 36) |
CDLQI von 0 oder 1 | 24 (61,5 %) | 21 (58,3 %) |
UNITI-1* | UNITI-2** | |||
Placebo n = 247 | Empfohlene Ustekinumabdosis n = 249 | Placebo n = 209 | Empfohlene Ustekinumabdosis n = 209 | |
Klinische Remission, Woche 8 | 18 (7,3 %) | 52 (20,9 %)a | 41 (19,6 %) | 84 (40,2 %)a |
Klinisches Ansprechen (100 Punkte), Woche 6 | 53 (21,5 %) | 84 (33,7 %)b | 60 (28,7 %) | 116 (55,5 %)a |
Klinisches Ansprechen (100 Punkte), Woche 8 | 50 (20,2 %) | 94 (37,8 %)a | 67 (32,1 %) | 121 (57,9 %)a |
70-Punkte-Ansprechen, Woche 3 | 67 (27,1 %) | 101 (40,6 %)b | 66 (31,6 %) | 106 (50,7 %)a |
70-Punkte-Ansprechen, Woche 6 | 75 (30,4 %) | 109 (43,8 %)b | 81 (38,8 %) | 135 (64,6 %)a |
Placebo* n = 131† | 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen n = 128† | 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen n = 129† | |
Klinische Remission | 36 % | 53 %a | 49 %b |
Klinisches Ansprechen | 44 % | 59 %b | 58 %b |
Kortikosteroidfreie klinische Remission | 30 % | 47 %a | 43 %c |
Klinische Remission bei Patienten, | |||
die zu Beginn der Erhaltungstherapie in Remission waren | 46 % (36/79) | 67 % (52/78)a | 56 % (44/78) |
aus Studie CRD3002‡ | 44 % (31/70) | 63 % (45/72)c | 57 % (41/72) |
die Anti-TNFα-naiv sind | 49 % (25/51) | 65 % (34/52)c | 57 % (30/53) |
aus Studie CRD3001§ | 26 % (16/61) | 41 % (23/56) | 39 % (22/57) |
Resorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug 8,5 Tage bei gesunden Personen, denen eine Einzeldosis von 90 mg subkutan verabreicht wurde. Bei Patienten mit Psoriasis waren die medianen tmax-Werte von Ustekinumab nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von entweder 45 mg oder 90 mg mit denen gesunder Personen vergleichbar.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach einer einzelnen subkutanen Gabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2 % geschätzt.
Verteilung
Das mediane Verteilungsvolumen lag in der terminalen Phase (Vz) nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.
Biotransformation
Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.
Elimination
Die mediane systemische Clearance (CL) lag nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung an Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mediane Halbwertszeit (t1/2) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn ungefähr 3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Arthritis zwischen 15 und 32 Tagen. In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrugen bei Patienten mit Psoriasis apparente Clearance (CL/F) und apparentes Verteilungsvolumen (V/F) 0,465 l/Tag bzw. 15,7 l. Die CL/F von Ustekinumab wurde nicht vom Geschlecht beeinflusst. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es einen Trend zu einer höheren Ustekinumab-Clearance bei Patienten gab, die positiv auf Ustekinumab-Antikörper getestet wurden.
Dosislinearität
Die systemische Verfügbarkeit von Ustekinumab (Cmax und AUC) erhöhte sich ungefähr dosisproportional bei Patienten mit Psoriasis nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung von Dosen zwischen 0,09 mg/kg und 4,5 mg/kg oder nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von Dosen zwischen ungefähr 24 mg und 240 mg.
Einzeldosis versus Mehrfachdosen
Serumkonzentrationszeitprofile von Ustekinumab nach Verabreichung einer einzelnen oder mehrerer subkutaner Dosen waren im Allgemeinen vorhersagbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Dosen in Woche 0 und 4, gefolgt von einer Dosis alle 12 Wochen bis Woche 28, erreicht. Die medianen Steady-State-Talkonzentrationen bewegten sich zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) und zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg). Bei einer subkutanen Verabreichung alle 12 Wochen kam es im Zeitverlauf zu keiner offensichtlichen Akkumulation der Serum-Ustekinumabkonzentration.
Beginnend in Woche 8 wurden Patienten mit Morbus Crohn nach einer intravenösen Dosis von ~ 6 mg/kg alle 8 oder 12 Wochen subkutane Erhaltungsdosen von 90 mg Ustekinumab verabreicht. Die Steady-State-Ustekinumabkonzentration wurde bis zu Beginn der zweiten Erhaltungsdosis erreicht. Bei Patienten mit Morbus Crohn bewegten sich die medianen Steady-State-Talkonzentrationen zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml bzw. 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml bei 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen. Die Steady-State-Talkonzentrationen von Ustekinumab waren nach 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen mit höheren klinischen Remissionsraten verbunden als die Steady-State-Talkonzentrationen nach 90 mg alle 12 Wochen.
Auswirkung des Gewichts auf die Pharmakokinetik
In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von Psoriasis-Patienten wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die bedeutendste Kovariable ist, die die Clearance von Ustekinumab beeinflusst. Die mediane CL/F war bei Patienten mit einem Gewicht > 100 kg um ungefähr 55 % höher als bei Patienten mit einem Gewicht ≤ 100 kg. Das mediane V/F war bei Patienten mit einem Gewicht > 100 kg ungefähr 37 % höher als bei Patienten mit einem Gewicht ≤ 100 kg. Die medianen Talkonzentrationen von Ustekinumab waren bei Patienten mit höherem Gewicht (> 100 kg) in der 90-mg-Gruppe mit denen von Patienten mit einem niedrigeren Gewicht (≤ 100 kg) in der 45-mg-Gruppe vergleichbar. Eine konfirmatorische populationspharmakokinetische Analyse der Daten von Patienten mit psoriatischer Arthritis ergab ähnliche Ergebnisse.
Anpassung der Dosierfrequenz
Basierend auf beobachteten Daten und PK-Analysen der Population bei Patienten mit Morbus Crohn hatten randomisierte Patienten, die ihr Ansprechen auf die Behandlung verloren, im Laufe der Zeit niedrigere Serumkonzentrationen von Ustekinumab als Patienten, die ihr Ansprechen nicht verloren haben. Bei Morbus Crohn war die Dosisanpassung von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen mit einem Anstieg der Tal-Serumkonzentrationen von Ustekinumab und einer damit verbundenen Erhöhung der Wirksamkeit assoziiert.
Besondere Patientengruppen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung vor. Es wurden keine spezifischen Studien mit älteren Patienten durchgeführt.
Die Pharmakokinetik von Ustekinumab war bei Patienten mit Psoriasis mit asiatischer und nicht-asiatischer Herkunft generell vergleichbar.
Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde die Variabilität der Clearance von Ustekinumab durch Körpergewicht, Serumkonzentration von Albumin und Antikörperstatus gegenüber Ustekinumab beeinflusst; dabei war das Körpergewicht die wichtigste Kovariable, die das Verteilungsvolumen beeinflusste. Zusätzlich wurde die Clearance bei Morbus Crohn durch C-reaktives Protein, den TNFα-Antagonisten-Versagerstatus und ethnische Zugehörigkeit (asiatisch versus nicht-asiatisch) beeinflusst. Der Einfluss dieser Kovariablen lag innerhalb von ±20 % des typischen oder Referenzwertes des jeweiligen PK-Parameters, sodass eine Dosisanpassung für diese Kovariablen nicht gerechtfertigt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren hatte keinen signifikanten Effekt auf die Disposition von Ustekinumab.
In der populationspharmakokinetischen Analyse gab es keine Hinweise auf eine Auswirkung von Tabak oder Alkohol auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab.
Die Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach Anwendung mit der Fertigspritze oder dem Fertigpen war vergleichbar.
Die Serum-Ustekinumabkonzentrationen bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren mit Psoriasis, die mit der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis behandelt wurden, waren im Allgemeinen mit der erwachsener Patienten mit Psoriasis vergleichbar, die mit der Dosis für Erwachsene behandelt wurden. Die Serumkonzentrationen von Ustekinumab waren bei Kindern und Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren mit Psoriasis (CADMUS), die mit der Hälfte der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis behandelt wurden, im Allgemeinen niedriger als die der erwachsenen Patienten.
Regulierung von CYP450-Enzymen
Die Auswirkungen von IL-12 oder IL-23 auf die Regulierung von CYP450-Enzymen wurden in einer In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten untersucht. Sie zeigte, dass IL-12 und/oder IL-23 bei Konzentrationen von 10 ng/ml die humanen CYP450-Enzymaktivitäten (von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4) nicht ändern (siehe Abschnitt 4.5).
In einer offenen Phase-1-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (Studie CNTO1275CRD1003) wurde der Effekt von Ustekinumab auf die Aktivitäten von Cytochrom-P450-Enzymen nach der Induktions- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (n = 18) untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition gegenüber Koffein (CYP1A2-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) oder Midazolam (CYP3A-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von Ustekinumab in der zugelassenen empfohlenen Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).
Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren (z. B. Organtoxizität) für den Menschen erkennen. In Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität mit Cynomolgus-Affen wurden weder unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fertilitätsindices noch Geburtsdefekte oder Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei Anwendung eines analogen IL-12/23-Antikörpers bei Mäusen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weiblichen Fertilitätsindices beobachtet.
Die Dosen in tierexperimentellen Studien waren bis zu ca. 45-fach höher als die höchste äquivalente Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll, und resultierten bei Affen in mehr als 100-fach höheren als den bei Menschen beobachteten Spitzenkonzentrationen im Serum.
Studien zur Karzinogenität wurden mit Ustekinumab aufgrund des Mangels an geeigneten Modellen für einen Antikörper ohne Kreuzreaktivität auf Nager-IL-12/23-p40 nicht durchgeführt.
Histidin
Histidinhydrochlorid-Monohydrat
Polysorbat 80 (E 433)
Saccharose
Wasser für Injektionszwecke
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze oder Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Bei Bedarf können die einzelnen Fertigspritzen oder Durchstechflaschen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden (siehe Abschnitt 6.3).
WEZENLA 45 mg Injektionslösung
0,5 ml Lösung in einer 2-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, die mit einem Elastomerstopfen verschlossen ist.
WEZENLA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
0,5 ml Lösung in einer 1-ml-Fertigspritze aus Typ-I-Glas mit einer daran befestigten Edelstahlnadel und einer Nadelschutzkappe. Die Spritze ist mit einem automatischen Nadelschutz versehen.
WEZENLA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
1 ml Lösung in einer 1-ml-Fertigspritze aus Typ-I-Glas mit einer daran befestigten Edelstahlnadel und einer Nadelschutzkappe. Die Spritze ist mit einem automatischen Nadelschutz versehen.
WEZENLA ist in einer Packung mit 1 Durchstechflasche oder in einer Packung mit 1 Fertigspritze erhältlich.
Die Lösung in der WEZENLA-Durchstechflasche oder -Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss vor der subkutanen Verabreichung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lösung ist klar bis opaleszierend, farblos bis hellgelb. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder wenn sie Schwebstoffe aufweist. Vor der Verabreichung soll WEZENLA Raumtemperatur erreichen (ungefähr eine halbe Stunde). Detaillierte Angaben zur Anwendung sind in der Gebrauchsinformation zur Verfügung gestellt.
WEZENLA enthält keine Konservierungsstoffe. Daher sollen nicht verwendete Arzneimittelreste, die in der Durchstechflasche und der Spritze verblieben sind, nicht weiterverwendet werden. WEZENLA wird als sterile Durchstechflasche oder Fertigspritze zum Einmalgebrauch geliefert. Fertigspritze, Nadel und Durchstechflasche dürfen niemals wiederverwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Bei Verwendung der Einzeldosis-Durchstechflasche wird eine 1-ml-Spritze mit einer 27-G-Nadel mit 13 mm Länge (1⁄2 Zoll) empfohlen.
Amgen Technology (Ireland) UC,
Pottery Road,
Dun Laoghaire,
Co Dublin,
Irland
WEZENLA 45 mg Injektionslösung
EU/1/24/1823/001
WEZENLA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
EU/1/24/1823/002
WEZENLA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
EU/1/24/1823/003
Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juni 2024
Mai 2025
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.
Verschreibungspflichtig
1 Durchstechflasche mit 45 mg Ustekinumab.
1 Fertigspritze mit 45 mg Ustekinumab.
1 Fertigspritze mit 90 mg Ustekinumab.
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