Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04

Wirkmechanismus
RANKL tritt als Transmembranprotein oder lösliches Protein auf. RANKL ist essenziell für die Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten, dem einzigen Zelltyp, der für die Knochenresorption verantwortlich ist. Erhöhte Osteoklastenaktivität, stimuliert durch RANKL, ist ein Schlüsselmediator des Knochenabbaus bei Knochenmetastasen und Multiplem Myelom. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL bindet. Dadurch wird die RANKL/RANK-Interaktion verhindert, woraus sich eine reduzierte Anzahl und Funktion von Osteoklasten ergibt. Infolgedessen werden die Knochenresorption und die Tumor-induzierte Knochenzerstörung vermindert.

Riesenzelltumoren des Knochens charakterisieren sich durch neoplastische Stromazellen, die den RANK-Liganden exprimieren, und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren. Denosumab bindet bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens an den RANK-Liganden und reduziert oder eliminiert signifikant Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. Folglich wird die Osteolyse reduziert und proliferatives Tumorstroma durch nicht-proliferativen, differenzierten, dicht gewobenen neuen Knochen ersetzt.

Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall führten subkutane (s. c.) Dosen von XGEVA, angewendet entweder alle 4 Wochen (Q4W) oder alle 12 Wochen, zu einer schnellen Reduktion von Knochenresorptionsmarkern (uNTX/Cr, Serum-CTx) mit medianen Reduktionen von ungefähr 80 % für uNTX/Cr innerhalb von 1 Woche, unabhängig von einer vorausgehenden Bisphosphonat-Therapie oder uNTX/Cr-Werten zu Studienbeginn. In den klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall hielt die mediane Senkung von uNTX/Cr von ungefähr 80 % über 49 Wochen der XGEVA-Behandlung (120 mg alle 4 Wochen) an.

Immunogenität
In klinischen Studien wurden bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen oder mit Riesenzelltumoren des Knochens keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1 % der Patienten, die bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf nicht-neutralisierende, bindende Antikörper getestet. Dabei lag kein Hinweis auf eine veränderte Pharmakokinetik, Toxizität oder das klinische Ansprechen vor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren
Die Wirksamkeit und Sicherheit von 120 mg XGEVA s. c. alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion) i. v. alle 4 Wochen wurden in drei randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studien bei i. v.-Bisphosphonat-naiven Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall verglichen: Erwachsene mit Mammakarzinom (Studie 1), anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Studie 2) und kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Studie 3). Innerhalb dieser aktiv-kontrollierten klinischen Studien wurde die Sicherheit bei 5 931 Patienten untersucht. Patienten mit einer Vorgeschichte von ONJ oder Osteomyelitis im Kieferbereich, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operation im Mundbereich erfordert, nicht verheilter Zahn-/Mundoperation oder jedwedem geplanten invasiven zahnärztlichen Eingriff waren für den Einschluss in diese Studien nicht geeignet. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten von ein oder mehreren skelettbezogenen Komplikationen (SREs, skeletal related events). In Studien, die die Überlegenheit von XGEVA gegenüber Zoledronsäure zeigten, wurde Patienten XGEVA unverblindet in einer vorab festgelegten, 2 Jahre dauernden Extensionsbehandlungsphase angeboten. Ein SRE wurde wie folgt definiert: pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), operative Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression.

XGEVA reduzierte bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren das Risiko, ein SRE sowie multiple SREs (erstes und folgende) zu entwickeln (siehe Tabelle 2).



Siehe Abbildung 1



Fortschreiten der Erkrankung und Gesamtüberleben bei Knochenmetastasen von soliden Tumoren
Das Fortschreiten der Erkrankung war in allen drei Studien und in der planmäßigen, kombinierten Analyse aller drei Studien zwischen XGEVA und Zoledronsäure vergleichbar.

In Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen XGEVA und Zoledronsäure bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall vergleichbar: Patientinnen mit Mammakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,81; 1,11]), Patienten mit Prostatakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 1,03 [0,91; 1,17]) und Patienten mit anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,83; 1,08]). Eine Post-hoc-Analyse von Studie 2 (Patienten mit anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom) untersuchte das Gesamtüberleben für die 3 für die Stratifikation verwendeten Tumorentitäten (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Multiples Myelom und andere). Das Gesamtüberleben war länger für XGEVA bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Hazard Ratio [95 % KI] von 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), länger für Zoledronsäure bei Multiplem Myelom (Hazard Ratio [95 % KI] von 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) und vergleichbar zwischen XGEVA und Zoledronsäure bei anderen Tumorentitäten (Hazard Ratio [95 % KI] von 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Diese Studie war nicht kontrolliert in Bezug auf prognostische Faktoren und anti-neoplastische Behandlungen. In einer planmäßigen kombinierten Analyse der Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen XGEVA und Zoledronsäure vergleichbar (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,99 [0,91; 1,07]).

Wirkung auf Schmerzen
Die Zeit bis zur Linderung von Schmerzen (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte des BPI-SF Worst Pain Score seit Studienbeginn) war zwischen Denosumab und Zoledronsäure in jeder Studie und in den integrierten Analysen vergleichbar. In einer Post-hoc-Analyse des kombinierten Datensatzes war die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen (> 4 Punkte im Worst Pain Score) bei Patienten mit mäßigem oder keinem Schmerz zu Studienbeginn bei XGEVA im Vergleich zu Zoledronsäure verzögert (198 versus 143 Tage) (p = 0,0002).

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Multiplem Myelom
XGEVA wurde in einer internationalen, randomisierten (1 : 1), doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie untersucht, in der XGEVA bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom mit Zoledronsäure verglichen wurde; Studie 4.

In diese Studie wurden 1 718 Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer Knochenläsion randomisiert, um 120 mg XGEVA subkutan alle 4 Wochen (Q4W) oder 4 mg Zoledronsäure intravenös (i. v.) alle 4 Wochen (dosisadjustiert nach Nierenfunktion) zu erhalten. Primärer Zielparameter war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zur ersten während der Studie aufgetretenen skelettbezogenen Komplikation (SRE) gegenüber Zoledronsäure. Sekundäre Zielparameter schlossen Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten SRE, Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten und folgenden SRE sowie Gesamtüberleben ein. Ein SRE wurde wie folgt definiert: pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), chirurgische Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression.

Über beide Studienarme hinweg waren 54,5 % der Patienten für eine autologe PBSZ-Transplantation vorgesehen. 95,8 % der Patienten erhielten als Erstlinientherapie einen neuartigen, gegen das Myelom gerichteten Wirkstoff bzw. planten dessen Anwendung (neuartige Behandlungen schlossen Bortezomib, Lenalidomid oder Thalidomid ein). 60,7 % der Patienten hatten ein vorhergehendes SRE. Über beide Studienarme hinweg lag die Anzahl der Patienten mit Stadium I, Stadium II und Stadium III nach ISS bei Diagnose bei 32,4 %, 38,2 % bzw. 29,3 %.

Die mediane Zahl der angewendeten Dosen lag für XGEVA bei 16 und für Zoledronsäure bei 15.

Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie 4 sind in Abbildung 2 und Tabelle 3 dargestellt.





Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens
Die Sicherheit und Wirksamkeit von XGEVA wurden in zwei offenen, einarmigen Studien der Phase II (Studien 5 und 6) untersucht, die 554 Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens einschlossen, welche entweder nicht resezierbar waren oder bei denen eine Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte, sowie in einer prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-IV-Studie (Studie 7), in der die Langzeitsicherheit für Patienten, die die Studie 6 abgeschlossen hatten, beurteilt wurde. Die Patienten erhielten 120 mg XGEVA subkutan alle 4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis von 120 mg an den Tagen 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit XGEVA abbrachen, wurden anschließend in die Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit für mindestens 60 Monate aufgenommen. Eine erneute Behandlung mit XGEVA während der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit war bei Patienten erlaubt, die anfänglich auf die Behandlung mit XGEVA angesprochen hatten (z. B. bei einem Rezidiv).

Studie 5 schloss 37 erwachsene Patienten mit histologisch bestätigten nicht-resezierbaren oder rezidivierten Riesenzelltumoren des Knochens ein. Der Hauptergebnisparameter der Studie war die Ansprechrate, definiert entweder als Elimination von Riesenzellen um mindestens 90 % gegenüber dem Ausgangsbefund (oder komplette Elimination von Riesenzellen in Fällen, in denen Riesenzellen < 5 % der Tumorzellen ausmachten) oder ein durch radiologische Messungen bestätigtes Fehlen einer Progression der Zielläsion in Fällen, bei denen kein histopathologischer Befund vorlag. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85,7 % (95 % KI: 69,7; 95,2) ein Ansprechen auf die XGEVA-Behandlung. Alle 20 Patienten (100 %) mit einer histologischen Auswertung erfüllten die Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei 10 (67 %) keine Progression der Targetläsion in den radiologischen Untersuchungen.

Studie 6 schloss 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumoren des Knochens ein. Von diesen Patienten waren 28 im Alter von 12 – 17 Jahren. Die Patienten wurden einer von drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht therapierbarer Erkrankung (z. B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschließlich Lungenmetastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ therapierbarer Erkrankung, deren geplante Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte (z. B. Gelenkresektion, Gliedmaßenamputation oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an Studie 5 teilgenommen hatten und in diese Studie übernommen wurden. Das Hauptziel war die Beurteilung des Sicherheitsprofils von Denosumab bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens. Zu den sekundären Ergebnisparametern der Studie zählten die Zeit bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) für Kohorte 1 und der Anteil der Patienten ohne jegliche Operation zum Monat 6 für Kohorte 2.

In Kohorte 1 hatten bei der abschließenden Analyse 28 von den 260 behandelten Patienten (10,8 %) eine Krankheitsprogression. In Kohorte 2 hatten sich 219 der 238 (92,0 %; 95 % KI: 87,8 %, 95,1 %) auswertbaren Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden, bis Monat 6 keiner Operation unterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2, deren Zielläsionen bei Studienbeginn oder während der Studie nicht in der Lunge oder im Weichteilgewebe lokalisiert waren, konnte bei insgesamt 82 Patienten (34,3 %) eine Operation während der Studie vermieden werden. Insgesamt waren die Wirksamkeitsergebnisse bei skelettal ausgereiften Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

An Studie 7 nahmen 85 erwachsene Patienten teil, die zuvor in die Studie 6 aufgenommen wurden und diese abgeschlossen hatten. Es war den Patienten möglich, die Denosumab-Behandlung für GCTB zu erhalten, und alle Patienten wurden 5 Jahre lang nachbeobachtet. Das Hauptziel war die Beurteilung des Langzeitsicherheitsprofils von Denosumab bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens.

Wirkung auf Schmerzen
In der abschließenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde bei 30,8 % der Risikopatienten (d. h. denjenigen, die zu Studienbeginn einen Worst Pain Score von ≥ 2 hatten) innerhalb von 1 Behandlungswoche und bei ≥ 50 % in Woche 5 eine klinisch bedeutsame Reduktion des schlimmsten Schmerzes (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte seit Studienbeginn) berichtet. Diese Verbesserungen des Schmerzes blieben bei allen nachfolgenden Untersuchungen erhalten.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für XGEVA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen und in der pädiatrischen Altersklasse unter 12 Jahren bei der Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In Studie 6 wurde XGEVA in einer Gruppe von 28 jugendlichen Patienten (im Alter von 13 – 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens untersucht, die eine Ausreifung des Skeletts – definiert über mindestens einen ausgereiften langen Knochen (z. B. geschlossene epiphysäre Wachstumsfuge des Humerus) und ein Körpergewicht ≥ 45 kg – erreicht hatten. Bei einem jugendlichen Patienten mit operativ nicht therapierbarer Erkrankung (n = 14) kam es während der anfänglichen Behandlung zu einem Rezidiv. Dreizehn der 14 Patienten mit operativ therapierbarer Erkrankung, deren geplante Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte, hatten sich bis Monat 6 keiner Operation unterzogen.