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Fachinformationen
KANJINTI® (Trastuzumab) bindet an das HER2-Antigen von Krebszellen, bewirkt deren Absterben und wird angewendet bei Brustkrebs oder Magenkrebs.
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Bezeichnung des Arzneimittels | Packungsgrößen | PZN |
| KANJINTI® 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung | 1 Durchstechflasche | 13921368 |
| KANJINTI® 420 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung | 1 Durchstechflasche | 13921374 |
AMGEN
KANJINTI® 150 mg/420 mg
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
KANJINTI® 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
KANJINTI® 420 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
KANJINTI 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie, die spezifische virale Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird.
KANJINTI 420 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche enthält 420 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie, die spezifische virale Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird.
Die rekonstituierte Lösung mit KANJINTI enthält 21 mg/ml Trastuzumab.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weißes bis schwach gelbes lyophilisiertes Pulver.
Brustkrebs
Metastasierter Brustkrebs
KANJINTI ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer – MBC) indiziert:
– als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet.
– in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.
– in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
– in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.
Brustkrebs im Frühstadium
KANJINTI ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer – EBC) indiziert:
– nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).
– nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
– in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.
– in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit KANJINTI, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren > 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
KANJINTI ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium anzuwenden, deren Tumoren entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Metastasiertes Magenkarzinom
KANJINTI ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bisher keine Krebstherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
KANJINTI ist nur bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (metastatic gastric cancer – MGC) anzuwenden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression, definiert durch ein IHC2+ und ein bestätigendes SISH- oder FISH-Ergebnis oder durch ein IHC3+ Ergebnis, aufweisen. Hierfür sollten genaue und validierte Untersuchungsmethoden angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine Therapie mit KANJINTI soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
Die intravenöse Darreichungsform von KANJINTI ist nicht zur subkutanen Verabreichung vorgesehen und sollte nur als intravenöse Infusion angewendet werden.
Um Behandlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, das zubereitet und verabreicht werden soll, um KANJINTI (Trastuzumab) und nicht um ein anderes Arzneimittel, das Trastuzumab enthält (z. B. Trastuzumab Emtansin oder Trastuzumab Deruxtecan), handelt.
Dosierung
Metastasierter Brustkrebs
3-wöchentliche Anwendung
Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.
Wöchentliche Anwendung
Die empfohlene Initialdosis KANJINTI beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis KANJINTI beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Woche nach der Initialdosis.
Anwendung in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel
In den Hauptstudien (H0648g, M77001) wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der Initialdosis von Trastuzumab und dann sofort nach den folgenden Dosen Trastuzumab verabreicht, wenn die vorausgehende Dosis Trastuzumab gut vertragen wurde (zur Dosierung siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Summary of Product Characteristics – SmPC] von Paclitaxel oder Docetaxel).
Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer
In der Hauptstudie (BO16216) wurden Trastuzumab und Anastrozol von Tag 1 an verabreicht. Es gab keine Einschränkungen bei der Verabreichung bezüglich der relativen Terminierung von Trastuzumab und Anastrozol (zur Dosierung siehe SmPC von Anastrozol oder anderen Aromatasehemmern).
Brustkrebs im Frühstadium
3-wöchentliche und wöchentliche Anwendung
Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis KANJINTI 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis KANJINTI bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.
Bei der wöchentlichen Anwendung in Kombination mit Paclitaxel, nach Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, beträgt die Initialdosis 4 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg jede Woche.
Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.
Metastasiertes Magenkarzinom
3-wöchentliche Anwendung
Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.
Brustkrebs und Magenkarzinom
Dauer der Behandlung
Patienten mit MBC oder MGC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit KANJINTI behandelt werden. Patienten mit EBC sollten mit KANJINTI 1 Jahr lang behandelt werden oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine Verlängerung der Behandlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Dosisreduktion
Während der klinischen Studien wurden keine Dosisreduktionen von Trastuzumab vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Behandlung fortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen einer Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die SmPC von Paclitaxel, Docetaxel oder eines Aromatasehemmers zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerungen.
Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit KANJINTI ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
Versäumte Dosen
Wenn der Patient eine Dosis von KANJINTI um eine Woche oder weniger versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg) so bald wie möglich verabreicht werden. Warten Sie nicht bis zum nächsten geplanten Behandlungszyklus. Die nachfolgenden Erhaltungsdosen sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.
Wenn der Patient eine Dosis von KANJINTI um mehr als eine Woche versäumt hat, sollte so bald wie möglich eine weitere Initialdosis von KANJINTI über ungefähr 90 Minuten verabreicht werden (wöchentliche Anwendung: 4 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 8 mg/kg). Die nachfolgenden Erhaltungsdosen von KANJINTI (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg) sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.
Spezielle Patientengruppen
Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische Analyse hat keinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Trastuzumab ergeben.
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
KANJINTI ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Initialdosis sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden. Verabreichen Sie die Dosis nicht als intravenöse Bolusinjektion. Eine intravenöse Infusion von KANJINTI sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das in der Lage ist, Anaphylaxien zu behandeln, und ein Notfallkoffer sollte verfügbar sein. Die Patienten sollten zumindest während der ersten sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und der ersten zwei Stunden nach Beginn der nachfolgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Unterbrechung der Infusion oder eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen.
Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
Hinweise zur Rekonstitution der intravenösen Darreichungsform von KANJINTI vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
• Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung verursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Die Testung auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).
Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener Trastuzumab-Exposition im adjuvanten Setting vor.
Kardiale Dysfunktion
Allgemeine Hinweise
Patienten, die mit KANJINTI behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer KHI (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder einer asymptomatischen kardialen Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die eine Therapie mit Trastuzumab allein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, und insbesondere im Anschluss an eine anthrazyklinhaltige (Doxorubicin oder Epirubicin) Chemotherapie. Diese können mäßig bis schwer sein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich ist bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Ereignisse, z. B. Hypertonie, dokumentierte koronare Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren Patienten, Vorsicht geboten.
Alle Patienten, die für eine Behandlung mit KANJINTI vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche mit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten vor Therapie einer Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie eines Elektrokardiogramms (EKG), Echokardiogramms und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scans oder einer Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen, die zu Beginn der Behandlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monate wiederholt werden und nach Behandlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten Verabreichung von KANJINTI. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidung für eine Therapie mit KANJINTI durchgeführt werden.
Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich Trastuzumab nach Absetzen der KANJINTI-Behandlung noch bis zu 7 Monate im Kreislauf befinden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von KANJINTI Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich einem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich, sollte der Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von KANJINTI vermeiden. Wenn Anthrazykline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.
Formale kardiologische Untersuchungen sollten bei den Patienten erwogen werden, bei denen in der Eingangsuntersuchung kardiovaskuläre Bedenken aufgetreten sind. Bei allen Patienten sollte die Herzfunktion während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 12 Wochen). Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einer häufigeren Überwachung (z. B. alle 6 – 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit KANJINTI festgestellt wurde.
Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Trastuzumab bei Patienten, bei denen eine kardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische KHI entwickelt, sollte ein Absetzen von KANJINTI ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
Falls während der Therapie mit KANJINTI eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit dem geeigneten Standardarzneimittel für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten Patienten, die in den Hauptstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickelt hatten, verbesserte sich unter Standardbehandlung gegen KHI, die aus einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) und einem Betablocker bestand. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz eines klinischen Nutzens durch die Behandlung mit Trastuzumab setzte die Therapie ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort.
Metastasierter Brustkrebs
KANJINTI und Anthrazykline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination angewendet werden.
Patienten mit MBC, die vorher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit KANJINTI auch dem Risiko der kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger ist als bei gleichzeitiger Behandlung mit KANJINTI und Anthrazyklinen.
Brustkrebs im Frühstadium
Bei Patienten mit EBC sollten die kardiologischen Untersuchungen, die bei der Ausgangsuntersuchung durchgeführt werden, alle 3 Monate während der Behandlung und alle 6 Monate nach Beendigung der Behandlung für 24 Monate nach der letzten Gabe von KANJINTI wiederholt werden. Bei Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung zu empfehlen, und diese sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von KANJINTI oder, wenn ein kontinuierliches Absinken der LVEF beobachtet wird, länger wiederholt werden.
Patienten mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, medizinisch behandlungsbedürftiger Angina pectoris, einer KHI in der Anamnese oder einer bestehenden KHI (NYHA Klasse II – IV), LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, einer medizinisch behandlungsbedürftigen kardialen Arrhythmie, einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierter Hypertonie (diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlung kontrollierbar war, konnten eingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem Perikarderguss wurden aus den adjuvanten und neoadjuvanten Hauptstudien mit Trastuzumab zur Untersuchung von EBC ausgeschlossen. Bei solchen Patienten kann die Behandlung daher nicht empfohlen werden.
Adjuvante Behandlung
KANJINTI und Anthrazykline sollten im adjuvanten Behandlungssetting nicht gleichzeitig in Kombination verabreicht werden.
Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer kardialer Ereignisse beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung eines nicht-anthrazyklinhaltigen Regimes aus Docetaxel und Carboplatin. Diese Ereignisse waren ausgeprägter, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als wenn dies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf. In einer der drei durchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG 006), wurde bei Patienten, denen Trastuzumab gleichzeitig zu Taxanen nach einer anthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, ein kontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer oder LVEF-Ereignisse auf bis zu 2,37 % beobachtet, verglichen mit ca. 1 % in den zwei Vergleichsarmen (Anthrazyklin
plus Cyclophosphamid, gefolgt von einem Taxan, und Taxan, Carboplatin und Trastuzumab).
Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziert wurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), niedrigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), vor oder nach der Einleitung der Paclitaxel-Behandlung einen Abfall der LVEF um 10 – 15 Prozentpunkte und vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimittel. Bei Patienten, die nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Trastuzumab erhielten, stand das Risiko einer kardialen Dysfunktion mit höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen, die vor der Einleitung der Behandlung mit Trastuzumab gegeben wurden, und mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 25 kg/m2 in Zusammenhang.
Neoadjuvante/adjuvante Behandlung
KANJINTI sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung geeignet sind, in Kombination mit Anthrazyklinen nur bei chemotherapie-naiven Patienten und nur in niedrig dosierten Anthrazyklin-Schemata, d. h. in maximalen kumulativen Doxorubicin-Dosen von 180 mg/m2 oder Epirubicin-Dosen von 360 mg/m2, angewendet werden.
Patienten, die im neoadjuvanten Setting mit einem kompletten Therapieregime niedrig dosierter Anthrazykline in Kombination mit KANJINTI behandelt wurden, sollten nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie erhalten. In anderen Situationen wird die Entscheidung über die Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie anhand individueller Faktoren getroffen.
Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab und einem niedrig dosierten Anthrazyklin-Schema sind zurzeit auf zwei Studien (MO16432 und BO22227) begrenzt.
In der Hauptstudie MO16432 wurde Trastuzumab gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die aus drei Zyklen Doxorubicin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m2), verabreicht.
Die Inzidenz einer symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Trastuzumab-Arm bei 1,7 %.
In der Hauptstudie BO22227 wurde Trastuzumab gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis 300 mg/m2) enthielt, verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten lag die Inzidenz einer Herzinsuffizienz/kongestiven Herzinsuffizienz im intravenösen Arm von Trastuzumab bei 0,3 %.
Die klinische Erfahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.
Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) und Überempfindlichkeit
Schwerwiegende IRR auf Infusionen mit Trastuzumab einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Hypertonie, Bronchospasmus, supraventrikulärer Tachyarrhythmie, reduzierter Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko für das Auftreten dieser Reaktionen zu reduzieren, kann eine Prämedikation angewendet werden. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen tritt während oder innerhalb der ersten 2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion auftreten, sollte die Infusion unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt werden, und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Symptome können mit Analgetika/Antipyretika, wie Meperidin oder Paracetamol, oder einem Antihistaminikum, wie Diphenhydramin, behandelt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten klangen die Symptome ab, und sie erhielten anschließend weitere Trastuzumab-Infusionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit unterstützenden Maßnahmen, wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden, behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen können ein erhöhtes Risiko für eine letale Infusionsreaktion haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit KANJINTI behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Eine anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer klinischen Verschlechterung und verzögerten Reaktionen mit schneller klinischer Verschlechterung, wurde ebenfalls berichtet. Todesfälle wurden innerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach der Infusion beobachtet. In sehr seltenen Fällen kam es bei Patienten erst nach mehr als sechs Stunden nach Beginn der Trastuzumab-Infusion zum Auftreten infusionsbedingter und pulmonaler Symptome. Patienten sollten auf die Möglichkeit eines derartigen späten Auftretens hingewiesen und angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten.
Pulmonale Ereignisse
Über schwere pulmonale Ereignisse bei der Anwendung von Trastuzumab ist nach der Markteinführung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse waren gelegentlich letal. Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkankung, einschließlich Lungeninfiltraten, akuten Atemnotsyndroms, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akuten Lungenödems und respiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofaktoren, die mit einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Therapien mit anderen antineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan-, Gemcitabin-, Vinorelbin- und Strahlentherapie, von denen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Diese Ereignisse können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko von pulmonalen Ereignissen. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit KANJINTI behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei Pneumonitis, besonders bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und den in klinischen Studien gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln wurden nicht beobachtet.
Wirkung von Trastuzumab auf die Pharmakokinetik von anderen antineoplastischen Arzneimitteln
Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem MBC weisen darauf hin, dass die Exposition zu Paclitaxel und Doxorubicin (und deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel, POH, und Doxorubicinol, DOL) durch das Vorhandensein von Trastuzumab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg intravenös als Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentlich oder 2 mg/kg wöchentlich intravenös). Dennoch kann Trastuzumab die Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen (7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon, D7D). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.
Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Trastuzumab (4 mg/kg intravenös als Initialdosis und 2 mg/kg intravenös wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m2 intravenös) bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC, lassen vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Trastuzumab keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich um eine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weiblichen japanischen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudie lassen vermuten, dass die Exposition gegenüber den biologisch aktiven Metaboliten von Capecitabin (z. B. 5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder von Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinträchtigt wird. Capecitabin hat jedoch in Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin oder von Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinträchtigt wird.
Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs weisen darauf hin, dass Trastuzumab keinen Einfluss auf die PK von Carboplatin hatte.
Wirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab
Ein Vergleich von simulierten Trastuzumab-Serumkonzentrationen nach Monotherapie mit Trastuzumab (4 mg/kg Initialdosis / 2 mg/kg einmal wöchentlich intravenös) und von Serumkonzentrationen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003) beobachtet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxel eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hat.
Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (W016229 und MO16982) an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dass individuelle und mittlere Talspiegel der Serumkonzentration von Trastuzumab innerhalb der Studien und von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel jedoch keine eindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hatte. Ein Vergleich von Trastuzumab-PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBC gleichzeitig mit Trastuzumab, Paclitaxel und Doxorubicin behandelt wurden, mit Trastuzumab-PK-Daten aus Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (H0649g) oder in Kombination mit Anthrazyklinen plus Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie H0648g) angewendet wurde, lässt vermuten, dass Doxorubicin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab haben.
Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Carboplatin keine Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte.
Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab zu haben.
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit KANJINTI und für 7 Monate nach dem Ende der Behandlung eine effiziente Kontrazeption durchzuführen (siehe Abschnitt 5.2).
Schwangerschaft
Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Trastuzumab durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Trastuzumab die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von KANJINTI während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt wurden, in Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nierenfunktionsstörungen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüber informiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere Frau mit KANJINTI behandelt wird oder eine Patientin, während sie KANJINTI erhält, oder in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von KANJINTI schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.
Stillzeit
Eine Studie an Cynomolgus-Affen, die vom 120. bis zum 150. Tag der Trächtigkeit das 25-Fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Trastuzumab erhielten, zeigte, dass Trastuzumab postpartal in die Milch übertritt. Die intrauterine Exposition gegenüber Trastuzumab und der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das Gefährdungspotenzial für das gestillte Kind nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit KANJINTI und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.
Trastuzumab hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit KANJINTI können Schwindelgefühl und Somnolenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendung von Trastuzumab bislang berichtet wurden, sind kardiale Dysfunktion, Infusionsreaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und unerwünschte pulmonale Nebenwirkungen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der intravenösen Anwendung von Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in klinischen Hauptstudien und nach der Markteinführung berichtet wurden.
Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den Hauptstudien beobachtet wurde. Zusätzlich sind Angaben, die nach der Markteinführung berichtet wurden, Bestandteil der Tabelle 1.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Trastuzumab intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie in den klinischen Hauptstudien (N = 8 386) und nach der Markteinführung berichtet wurden
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion | Sehr häufig |
| Nasopharyngitis | Sehr häufig | |
| Neutropenische Sepsis | Häufig | |
| Zystitis | Häufig | |
| Influenza | Häufig | |
| Sinusitis | Häufig | |
| Hautinfektion | Häufig | |
| Rhinitis | Häufig | |
| Infektion der oberen Atemwege | Häufig | |
| Harnwegsinfektion | Häufig | |
| Pharyngitis | Häufig | |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Progression der malignen Tumorerkrankung | Nicht bekannt |
| Progression der Tumorerkrankung | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Febrile Neutropenie | Sehr häufig |
| Anämie | Sehr häufig | |
| Neutropenie | Sehr häufig | |
| Leukozytenzahl erniedrigt/Leukopenie | Sehr häufig | |
| Thrombozytopenie | Sehr häufig | |
| Hypoprothrombinämie | Nicht bekannt | |
| Immunthrombozytopenie | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Immun- systems | Überempfindlichkeit | Häufig |
| +Anaphylaktische Reaktion | Selten | |
| +Anaphylaktischer Schock | Selten | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Gewicht erniedrigt/Gewichtsverlust | Sehr häufig |
| Anorexie | Sehr häufig | |
| Tumorlyse-Syndrom | Nicht bekannt | |
| Hyperkaliämie | Nicht bekannt | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflosigkeit | Sehr häufig |
| Angst | Häufig | |
| Depression | Häufig | |
| Erkrankungen des Nervensystems | 1Tremor | Sehr häufig |
| Schwindelgefühl | Sehr häufig | |
| Kopfschmerzen | Sehr häufig | |
| Parästhesie | Sehr häufig | |
| Geschmacksstörung | Sehr häufig | |
| Periphere Neuropathie | Häufig | |
| Erhöhter Muskeltonus | Häufig | |
| Somnolenz | Häufig | |
| Augenerkrankungen | Konjunktivitis | Sehr häufig |
| Verstärkte Tränensekretion | Sehr häufig | |
| Trockenes Auge | Häufig | |
| Papillenödem | Nicht bekannt | |
| Netzhautblutung | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Taubheit | Gelegentlich |
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Herzerkrankungen | 1Blutdruck erniedrigt | Sehr häufig |
| 1Blutdruck erhöht | Sehr häufig | |
| 1Herzschläge unregelmäßig | Sehr häufig | |
| 1Herzflattern | Sehr häufig | |
| Auswurffraktion vermindert* | Sehr häufig | |
| +Herzinsuffizienz (kongestiv) | Häufig | |
| +1Supraventrikuläre Tachyarrhythmie | Häufig | |
| Kardiomyopathie | Häufig | |
| 1Palpitation | Häufig | |
| Perikarderguss | Gelegentlich | |
| Kardiogener Schock | Nicht bekannt | |
| Galopprhythmus vorhanden | Nicht bekannt | |
| Gefäßerkrankungen | Hitzewallung | Sehr häufig |
| +1Hypotonie | Häufig | |
| Vasodilatation | Häufig | |
| Erkrankungen der Atem- wege, des Brustraums und Mediastinums | +Dyspnoe | Sehr häufig |
| Husten | Sehr häufig | |
| Epistaxis | Sehr häufig | |
| Rhinorrhoe | Sehr häufig | |
| +Pneumonie | Häufig | |
| Asthma | Häufig | |
| Lungenerkrankung | Häufig | |
| +Pleuraerguss | Häufig | |
| +1Giemen (pfeifendes Atemgeräusch) | Gelegentlich | |
| Pneumonitis | Gelegentlich | |
| +Lungenfibrose | Nicht bekannt | |
| +Atemstörung | Nicht bekannt | |
| +Respiratorische Insuffizienz | Nicht bekannt | |
| +Lungeninfiltration | Nicht bekannt | |
| +Akutes Lungenödem | Nicht bekannt | |
| +Akutes Atemnotsyndrom | Nicht bekannt | |
| +Bronchospasmus | Nicht bekannt | |
| +Hypoxie | Nicht bekannt | |
| +Sauerstoffsättigung erniedrigt | Nicht bekannt | |
| Kehlkopfödem | Nicht bekannt | |
| Orthopnoe | Nicht bekannt | |
| Lungenödem | Nicht bekannt | |
| Interstitielle Lungenerkrankung | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts | Diarrhö | Sehr häufig |
| Erbrechen | Sehr häufig | |
| Übelkeit | Sehr häufig | |
| 1Geschwollene Lippen | Sehr häufig | |
| Abdominalschmerz | Sehr häufig | |
| Dyspepsie | Sehr häufig | |
| Obstipation | Sehr häufig | |
| Stomatitis | Sehr häufig | |
| Hämorrhoiden | Häufig | |
| Mundtrockenheit | Häufig | |
| Leber- und Gallen- erkrankungen | Hepatozelluläre Verletzung | Häufig |
| Hepatitis | Häufig | |
| Druckschmerz der Leber | Häufig | |
| Ikterus | Selten |
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Erythem | Sehr häufig |
| Ausschlag | Sehr häufig | |
| 1Geschwollenes Gesicht | Sehr häufig | |
| Haarausfall | Sehr häufig | |
| Nagelveränderungen | Sehr häufig | |
| Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom) | Sehr häufig | |
| Akne | Häufig | |
| Trockene Haut | Häufig | |
| Ekchymose | Häufig | |
| Hyperhidrose | Häufig | |
| Makulopapulöser Ausschlag | Häufig | |
| Pruritus | Häufig | |
| Onychoklasie | Häufig | |
| Dermatitis | Häufig | |
| Urtikaria | Gelegentlich | |
| Angioödem | Nicht bekannt | |
| Skelettmuskulatur-, Binde- gewebs- und Knochen- erkrankungen | Arthralgie | Sehr häufig |
| 1Muskelspannung | Sehr häufig | |
| Myalgie | Sehr häufig | |
| Arthritis | Häufig | |
| Rückenschmerzen | Häufig | |
| Knochenschmerzen | Häufig | |
| Muskelspasmen | Häufig | |
| Nackenschmerzen | Häufig | |
| Schmerzen in den Extremitäten | Häufig | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenerkrankung | Häufig |
| Membranöse Glomerulonephritis | Nicht bekannt | |
| Glomerulonephropathie | Nicht bekannt | |
| Nierenversagen | Nicht bekannt | |
| Schwangerschaft, Wochen- bett und perinatale Erkran- kungen | Oligohydramnion | Nicht bekannt |
| Nierenhypoplasie | Nicht bekannt | |
| Lungenhypoplasie | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Brustentzündung/Mastitis | Häufig |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie | Sehr häufig |
| Schmerzen im Brustkorb | Sehr häufig | |
| Schüttelfrost | Sehr häufig | |
| Abgeschlagenheit | Sehr häufig | |
| Grippe-ähnliche Symptome | Sehr häufig | |
| Infusionsbedingte Reaktion | Sehr häufig | |
| Schmerzen | Sehr häufig | |
| Fieber | Sehr häufig | |
| Schleimhautentzündung | Sehr häufig | |
| Peripheres Ödem | Sehr häufig | |
| Unwohlsein | Häufig | |
| Ödeme | Häufig | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Prellung | Häufig |
Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von Trastuzumab als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den klinischen Studien nicht verabreicht; eine Erhaltungsdosis von 10 mg/kg q3w nach einer Initialdosis von 8 mg/kg wurde in einer klinischen Studie bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom untersucht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Substanzen, antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FD01
KANJINTI ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist bei 20 % bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Studien zur HER2-Positivität bei Magenkarzinom (GC) unter Verwendung von immunhistochemischen Verfahren (IHC) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) zeigten, dass eine breite Streuung von HER2-Positivität vorliegen kann, die von 6,8 % bis 34,0 % für IHC und von 7,1 % bis 42,6 % für FISH reichte. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden.
Wirkmechanismus
Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine Juxtamembranregion in der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an HER2 inhibiert das Liganden-unabhängige HER2-Signal und verhindert die proteolytische Spaltung dieser extrazellulären Domäne, einen Aktivierungsmechanismus von HER2. Dementsprechend wurde sowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Trastuzumab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.
Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation
Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation bei Brustkrebs
KANJINTI sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren das HER2-Protein überexprimieren oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit KANJINTI geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH- oder CISH-Ergebnis vorliegt.
Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.
Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei Brustkrebs
| Ein- stufung | Färbungsmuster | Beurteilung der HER2- Überexpression |
| 0 | Es ist keine Färbung oder Membranfärbung bei < 10 % der Tumorzellen zu beobachten. | Negativ |
| 1+ | Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die Zel- len sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt. | Negativ |
| 2+ | Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten Mem- bran ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. | Nicht eindeutig |
| 3+ | Starke vollständige Membranfärbung ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. | Positiv |
| Ein- stufung | Chirurgisches Proben- material – Färbungsmuster | Biopsie-Probenmate- rial – Färbungsmuster | Beurteilung der HER2- Überexpression |
| 0 | Keine Reaktivität oder Mem- branreaktivität bei < 10 % der Tumorzellen | Keine Reaktivität oder Membranreaktivität in keinerlei Tumorzellen | Negativ |
| 1+ | Schwache/kaum wahrnehm- bare Membranreaktivität bei ≥ 10 % der Tumorzellen; die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran reaktiv | Tumorzellencluster mit einer schwachen/kaum wahrnehmbaren Mem- branreaktivität unabhän- gig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen | Negativ |
| 2+ | Schwache bis mäßige voll- ständige basolaterale oder laterale Membranreaktivität bei ≥ 10 % der Tumorzellen | Tumorzellencluster mit einer schwachen bis mäßigen vollständigen basolateralen oder lateralen Membran- reaktivität unabhängig vom Prozentsatz ge- färbter Tumorzellen | Nicht eindeutig |
| 3+ | Starke vollständige basolate- rale oder laterale Membran- reaktivität in ≥ 10 % der Tumorzellen | Tumorzellencluster mit einer starken vollständi- gen basolateralen oder lateralen Membranreak- tivität unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen | Positiv |
| Parameter | Monotherapie | Kombinationstherapie | ||
| Trastuzumab1 n = 105 | Trastuzumab2 n = 72 | Trastuzumab plus Paclitaxel3 n = 32 | Trastuzumab plus Docetaxel4 n = 110 | |
| Ansprechrate (95 % Konfidenzintervall) | 24 % (15 – 35) | 27 % (14 – 43) | 59 % (41 – 76) | 73 % (63 – 81) |
| Mediane Ansprechzeit (Monate) (Bereich) | 10,1 (2,8 – 35,6) | 7,9 (2,1 – 18,8) | 10,5 (1,8 – 21) | 13,4 (2,1 – 55,1) |
| Median TTP (Monate) (95 % Konfidenzintervall) | 3,4 (2,8 – 4,1) | 7,7 (4,2 – 8,3) | 12,2 (6,2 – n. b.) | 13,6 (11 – 16) |
| Mediane Überlebenszeit (Monate) (95 % Konfidenzintervall) | n. b. | n. b. | n. b. | 47,3 (32 – n. b.) |
Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Modellanalyse, unter Verwendung von gepoolten Daten von 1 582 Individuen, einschließlich Patienten mit HER2-positivem MBC, EBC, fortgeschrittenem Magenkarzinom (AGC – advanced gastric cancer) oder anderen Tumorarten sowie gesunder Probanden, aus 18 Phase-I-, -II- und -III-Studien, die Trastuzumab intravenös erhielten, bewertet. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit parallel linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamt-Clearance mit sinkender Konzentration. Daher kann für die Halbwertszeit von Trastuzumab kein konstanter Wert abgeleitet werden. Die t1/2 ist mit abnehmender Konzentration innerhalb des Dosierungsintervalls rückläufig (siehe Tabelle 16). Patienten mit MBC und mit EBC hatten ähnliche PK-Parameter (z. B. Clearance [CL], Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments [Vc]) und populationsprognostizierte Steady-State-Expositionen (Cmin, Cmax und AUC). Die lineare Clearance lag für MBC bei 0,136 l/Tag, für EBC bei 0,112 l/Tag und für AGC bei 0,176 l/Tag. Die Werte der nicht-linearen Eliminationsparameter bei Patienten mit MBC, EBC oder AGC lagen für die maximale Eliminationsgeschwindigkeit (Vmax) bei 8,81 mg/Tag und für die Michaelis-Menten-Konstante (Km) bei 8,92 Mikrogramm (μg)/ml. Das Volumen des zentralen Kompartiments betrug bei Patienten mit MBC und EBC 2,62 l und bei Patienten mit AGC 3,63 l. Im finalen populationspharmakokinetischen Modell wurden außer der primären Tumorart auch das Körpergewicht, die Serum-Aspartat-Aminotransferase und Albumin als statistisch signifikante Kovariaten identifiziert, die die Exposition gegenüber Trastuzumab beeinflussen. Das Ausmaß der Wirkung dieser Kovariaten auf die Trastuzumab-Exposition weist jedoch darauf hin, dass diese Kovariaten kaum einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Trastuzumab-Konzentrationen haben.
Die populationsprognostizierten Werte der PK-Exposition (median mit 5. – 95. Perzentile) und die Werte der PK-Parameter in klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) für MBC-, EBC- und AGC-Patienten, die mit den zugelassenen wöchentlichen und 3-wöchentlichen Dosierungsschemata behandelt wurden, sind in Tabelle 14 (Zyklus 1), Tabelle 15 (Steady State) und Tabelle 16 (PK-Parameter) aufgeführt.
Trastuzumab-Auswaschung
Die Trastuzumab-Auswaschphase wurde mithilfe des populationspharmakokinetischen Modells nach der intravenösen wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Anwendung bewertet. Die Ergebnisse dieser Simulationen weisen darauf hin, dass mindestens 95 % der Patienten innerhalb von 7 Monaten Konzentrationen von < 1 μg/ml erreichen (ungefähr 3 % der populationsprognostizierten Cmin,ss oder etwa 97 % Auswaschung).
Zirkulierendes HER2-ECD
Die explorative Analyse der Kovariaten, mit Informationen von nur einem Teil der Patienten, lässt vermuten, dass Patienten mit einem höheren Grad an HER2-ECD eine schnellere nicht-lineare Clearance (niedrigere Km) (p < 0,001) aufwiesen. Es gab eine Korrelation zwischen den Werten des in den Blutstrom freigesetzten Antigens und von SGOT/AST; ein Teil der Auswirkung des in den Blutstrom freigesetzten Antigens auf die Clearance könnte durch die SGOT/ AST-Werte erklärt worden sein.
Die Ausgangswerte des zirkulierenden HER2-ECD, die bei Patienten mit MGC beobachtet wurden, waren mit denen bei MBC- und EBC-Patienten vergleichbar, und es wurde kein offensichtlicher Einfluss auf die Clearance von Trastuzumab beobachtet.
In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder Toxizität bei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität. Trastuzumab ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem wesentlichen Hilfsstoff der Formulierung, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität.
Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Trastuzumab und zu seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.
Histidin
Histidinhydrochlorid-Monohydrat
Trehalose-Dihydrat
Polysorbat 20
Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
KANJINTI darf nicht mit Glukoselösung verdünnt werden, da dadurch eine Proteinaggregation verursacht wird.
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.
KANJINTI 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
20-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem Butyl-Gummistopfen und einem abziehbaren Aluminiumstaubschutzverschluss enthält 150 mg Trastuzumab.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.
KANJINTI 420 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
50-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem Butyl-Gummistopfen und einem abziehbaren Aluminiumstaubschutzverschluss enthält 420 mg Trastuzumab.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.
Für Rekonstitution und Verdünnung sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Vorsicht ist notwendig, um die Sterilität der zubereiteten Lösungen sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe oder bakteriostatischen Substanzen enthält, muss eine aseptische Vorgehensweise beachtet werden.
Aseptische Zubereitung, Handhabung und Aufbewahrung
Bei der Vorbereitung der Infusion muss eine aseptische Handhabung sichergestellt werden. Die Zubereitung muss:
• unter aseptischen Bedingungen von geschulten Mitarbeitern entsprechend den Regeln der guten Praxis, insbesondere in Bezug auf die aseptische Zubereitung von Parenteralia, durchgeführt werden.
• unter Anwendung von Standard-Vorsichtsmaßnahmen für die sichere Handhabung intravenöser Substanzen unter einem Laminar Airflow Abzug oder an einer biologischen Sicherheitswerkbank erfolgen.
• gefolgt werden von der adäquaten Aufbewahrung der zubereiteten Lösung zur intravenösen Infusion, um die Aufrechterhaltung der aseptischen Bedingungen sicherzustellen.
KANJINTI sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der Rekonstitution oder durch Schütteln der rekonstituierten Lösung übermäßige Schaumbildung auftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge KANJINTI führen, die der Durchstechflasche entnommen werden kann.
Die rekonstituierte Lösung sollte nicht eingefroren werden.
KANJINTI 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche mit 150 mg KANJINTI wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Lösungsmittel zur Rekonstitution sollten vermieden werden.
Es ergibt sich 7,4 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,1. Ein Volumenüberschuss von 4 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflasche die angegebene Menge von 150 mg entnommen werden kann.
KANJINTI 420 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche mit 420 mg KANJINTI wird mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Lösungsmittel zur Rekonstitution sollten vermieden werden.
Es ergibt sich 21 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,1. Ein Volumenüberschuss von 5 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflasche die angegebene Menge von 420 mg entnommen werden kann.
Anweisungen zur aseptischen Rekonstitution
1) Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie langsam die entsprechende Menge an sterilem Wasser für Injektionszwecke (wie oben angegeben) in die Durchstechflasche mit lyophilisiertem KANJINTI, wobei Sie den Strahl auf den Lyophilisat-Kuchen richten.
2) Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT SCHÜTTELN.
Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Durchstechflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte KANJINTI ergibt eine farblose bis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.
Anweisungen zur aseptischen Verdünnung der rekonstituierten Lösung
Bestimmen Sie das erforderliche Volumen:
• auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:
• auf der Basis der Initialdosis von 8 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren 3-wöchentlichen Dosis von 6 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:
Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung unter Verwendung einer sterilen Nadel und Spritze aus der Durchstechflasche entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zugefügt werden. Keine Glukoselösung verwenden (siehe Abschnitt 6.2). Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf feine Partikel und Verfärbungen überprüft werden.
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen KANJINTI und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen beobachtet.
KANJINTI ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt, da das Arzneimittel keine Konservierungsstoffe enthält. Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Niederlande
EU/1/18/1281/001
EU/1/18/1281/002
Datum der Erteilung der Zulassung:
16. Mai 2018
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
Februar 2023
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
Verschreibungspflichtig
1 Durchstechflasche
AMGEN GmbH
Riesstraße 24
80992 München
Tel.: 089 149096 0
Fax: 089 149096 2000
www.amgen.de
MedInfo-Hotline: 0800 - 264 36 44
medinfo.amgen.de
