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BLINCYTO®

BLINCYTO (Blinatumomab)

BLINCYTO® (Blinatumomab) ist ein bispezifisches Antikörperkonstrukt, das bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie T-Zellen mit malignen B-Zellen verbindet und deren Zerstörung aktiviert.

Bezeichnung des Arzneimittels

Packungsgrößen

PZN

BLINCYTO® 38,5 Mikrogramm Pulver für ein Konzentrat und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung 1 Durchstechflasche Pulver und 1 Durchstechflasche Lösung (Stabilisator) 11182837

Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver: Citronensäure-Monohydrat (E 330), Trehalose-Dihydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)
Lösung (Stabilisator): Citronensäure-Monohydrat (E 330), Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

Dauer der Haltbarkeit und besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

5 Jahre (Ungeöffnete Durchstechflasche)
Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.

Weitere Informationen und Hinweise

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Jeder Verdachtsfall einer Nebenwirkung sollte gemeldet werden.
Für dieses Arzneimittel ist behördlich genehmigtes Schulungsmaterial unter www.BLINCYTO-RM.de verfügbar.

Weitere Links und Downloads

Sicherheitsdatenblätter

Produktinformation

Fachinformation



AMGEN

BLINCYTO® 38,5 Mikrogramm Pulver für ein Konzentrat und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung.

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


BLINCYTO® 38,5 Mikrogramm Pulver für ein Konzentrat und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 38,5 Mikrogramm Blinatumomab.

Die Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke führt zu einer finalen Blinatumomab-Konzentration von 12,5 Mikrogramm/ml.

Blinatumomab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM


Pulver für ein Konzentrat und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung.

BLINCYTO Pulver (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats): Weißes bis gebrochen weißes Pulver.

Lösung (Stabilisator): Farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung mit einem pH-Wert von 7,0.

4. KLINISCHE ANGABEN



4.1 Anwendungsgebiete



BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit CD19-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver B-Vorläufer-ALL sollte die Behandlung mit mindestens 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) fehlgeschlagen sein, und sie sollten keine alternativen Behandlungsoptionen haben.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19- positiver B-Vorläufer-ALL in erster oder zweiter kompletter Remission mit einer minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) von mindestens 0,1 %.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter mit Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Vorläufer-ALL, die refraktär ist oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien rezidiviert ist oder nach vorangegangener allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation rezidiviert ist.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19-positiven B-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie (siehe Abschnitt 4.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Die Behandlung sollte unter der Leitung und Überwachung eines Arztes begonnen werden, der in der Behandlung hämatologischer Malignome erfahren ist. Patienten, die mit BLINCYTO behandelt werden, sollten den Leitfaden für Patienten und Betreuungspersonen sowie die Patientenkarte erhalten.

Für den Behandlungsbeginn bei rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL wird ein stationärer Aufenthalt für mindestens die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.

Für die Behandlung bei Philadelphia-Chromosom-negativer, MRD-positiver B-Vorläufer-ALL wird ein stationärer Aufenthalt für mindestens die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage nachfolgender Zyklen empfohlen.

Für pädiatrische Patienten mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Vorläufer-ALL wird ein stationärer Aufenthalt mindestens für die ersten 3 Tage des Zyklus empfohlen.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Vorliegen von klinisch relevanten Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS, siehe Abschnitt 4.4) wird ein stationärer Aufenthalt für mindestens die ersten 14 Tage des ersten Zyklus empfohlen. Im zweiten Zyklus wird ein stationärer Aufenthalt für mindestens 2 Tage empfohlen, und die klinische Beurteilung sollte auf der Verträglichkeit gegenüber BLINCYTO im ersten Zyklus basieren. Vorsicht ist geboten, da Fälle von spät auftretenden ersten neurologischen Ereignissen beobachtet wurden.

Für den Beginn aller folgenden Zyklen und für eine Wiederaufnahme der Behandlung (z. B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wird) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachkraft oder ein stationärer Aufenthalt empfohlen.

Die BLINCYTO-Infusionsbeutel sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden vorbereitet werden. Siehe „Art der Anwendung“.

Dosierung
Rezidivierte oder refraktäre B-Vorläufer-ALL
Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL können 2 Behandlungszyklen erhalten. Ein einzelner Behandlungszyklus umfasst eine Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die Behandlungszyklen werden durch ein 14-tägiges (2-wöchiges) behandlungsfreies Intervall getrennt.

Patienten, die eine komplette Remission (complete remission/complete remission with partial haematologic recovery, CR/CRh*) nach 2 Behandlungszyklen erreicht haben, können auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung bis zu 3 weitere Zyklen BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten.

Die empfohlene tägliche Dosis hängt vom Patientengewicht ab (siehe Tabelle 1). Patienten mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr erhalten eine Festdosis, und für Patienten mit weniger als 45 kg wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.

Siehe Tabelle 1

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL



Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Vorläufer-ALL
Pädiatrische Patienten mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Vorläufer-ALL können 1 Zyklus der BLINCYTO-Therapie nach Induktions- und 2 Blöcken Konsolidierungschemotherapie erhalten. Ein einzelner Behandlungszyklus umfasst eine Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Angaben zur empfohlenen täglichen Dosis nach Patientengewicht für pädiatrische Patienten finden sich in Tabelle 2.

Siehe Tabelle 2

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-
Erstrezidiv einer B-Vorläufer-ALL nach Induktionschemotherapie

Ein KonsolidierungszyklusPatientengewicht 45 kg oder mehr
(Festdosis)
Patientengewicht weniger als 45 kg
(KOF-basierte Dosis)
Tage 1 – 2828 μg/Tag15 μg/m2/Tag
(darf 28 μg/Tag nicht überschreiten)


Prämedikation und weitere Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung
Bei erwachsenen Patienten sollte Dexamethason 20 mg intravenös 1 Stunde vor dem Beginn jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie angewendet werden.

Bei pädiatrischen Patienten sollte Dexamethason 10 mg/m2 (20 mg dürfen nicht überschritten werden) oral oder intravenös 6 bis 12 Stunden vor dem Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden. Anschließend sollte Dexamethason 5 mg/m2 oral oder intravenös innerhalb von 30 Minuten vor Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden.

Die Anwendung von Antipyretika (z. B. Paracetamol) zur Fiebersenkung wird während der ersten 48 Stunden jedes Behandlungszyklus empfohlen.

Es wird eine prophylaktische, intrathekale Chemotherapie vor und während der BLINCYTO-Therapie empfohlen, um einem ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem vorzubeugen.

Vorbehandlung von Patienten mit hoher
Tumorlast
Patienten mit ≥ 50 % leukämischer Blasten im Knochenmark oder > 15.000/Mikroliter leukämischer Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason behandelt werden (24 mg/Tag dürfen nicht überschritten werden).

MRD-positive B-Vorläufer-ALL

Wenn die Anwendung von BLINCYTO zur Behandlung einer Philadelphia-Chromosom-negativen, MRD-positiven B-Vorläufer-ALL in Erwägung gezogen wird, muss eine quantifizierbare MRD mithilfe eines validierten Tests mit einer Mindestsensitivität von 10–4 bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Testung der MRD ist, unabhängig von der gewählten Methode, durch ein qualifiziertes, in der Methode erfahrenes Labor und gemäß fest etablierten technischen Leitlinien durchzuführen.

Patienten können 1 Zyklus Induktionstherapie, gefolgt von bis zu 3 weiteren Zyklen BLINCYTO als Konsolidierungstherapie, erhalten. Ein einzelner Zyklus der Induktions- oder Konsolidierungstherapie von BLINCYTO umfasst 28 Tage (4 Wochen) einer intravenösen Dauerinfusion, gefolgt von einem 14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall (insgesamt 42 Tage). Die Mehrheit der Patienten, die auf Blinatumomab ansprechen, erreicht ein Ansprechen nach einem Zyklus (siehe Abschnitt 5.1). Daher sind der mögliche Nutzen und die potenziellen Risiken im Zusammenhang mit einer Fortsetzung der Therapie bei Patienten, die nach 1 Behandlungszyklus keine hämatologische und/oder klinische Besserung aufweisen, vom behandelnden Arzt zu beurteilen.

Empfohlene Dosierung (für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg):
Behandlungszyklus/
Behandlungszyklen
Induktionszyklus 1
Tage 1 – 28Tage 29 – 42
28 μg/Tag14-tägiges behand-
lungsfreies Intervall
Konsolidierungszyklen 2 – 4
Tage 1 – 28Tage 29 – 42
28 μg/Tag14-tägiges behand-
lungsfreies Intervall


Prämedikation und weitere Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung
100 mg Prednison intravenös oder eine entsprechende Arzneimitteldosis (z. B. 16 mg Dexamethason) sollten 1 Stunde vor dem Beginn jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie angewendet werden.

Die Anwendung von Antipyretika (z. B. Paracetamol) zur Fiebersenkung wird während der ersten 48 Stunden jedes Behandlungszyklus empfohlen.

Es wird eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie vor und während der BLINCYTO-Therapie empfohlen, um einem ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem vorzubeugen.

Dosisanpassungen

Bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL und Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, MRD-positiver B-Vorläufer-ALL, die BLINCYTO erhalten, ist ein vorübergehendes oder dauerhaftes Aussetzen der BLINCYTO-Behandlung nach Bedarf bei Auftreten folgender schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Toxizitäten zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4): Zytokinfreisetzungs-Syndrom, Tumorlyse-Syndrom, neurologische Toxizität, erhöhte Leberenzyme und jegliche andere klinisch relevante Toxizitäten.

Wenn die Unterbrechung der Behandlung nach einem unerwünschten Ereignis nicht länger als 7 Tage andauert, ist dieser Zyklus bis zum Erreichen von insgesamt 28 Infusionstagen, einschließlich der Tage vor und nach der Unterbrechung dieses Zyklus, fortzusetzen. Wenn eine Unterbrechung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses länger als 7 Tage andauert, ist mit einem neuen Zyklus zu beginnen. Falls die Toxizität länger als 14 Tage bis zum Abklingen andauert, ist die BLINCYTO-Behandlung dauerhaft abzusetzen, außer wenn in der untenstehenden Tabelle anderweitig beschrieben.



Besondere Populationen
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten (im Alter von ≥ 65 Jahren) erforderlich, siehe Abschnitt 5.1. Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren vor.

Nierenfunktionsstörung

Pharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung
Pharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass eine Auswirkung der Leberfunktion zu Therapiebeginn auf die Blinatumomab-Exposition nicht zu erwarten und eine Anpassung der Anfangsdosis nicht erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei Kindern im Alter von < 1 Jahr wurden bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten für Kinder im Alter von < 7 Monaten vor. Derzeit verfügbare Daten bei Kindern sind in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung
Hinweise zu Handhabung und Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion angewendet und mit einer konstanten Durchflussrate mittels einer Infusionspumpe über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden infundiert. Die Pumpe sollte programmierbar, verriegelbar, elastomerfrei und mit einem Alarm ausgestattet sein.

Das Ausgangsvolumen (270 ml) ist größer als das beim Patienten angewendete Volumen (240 ml), um das Füllen des Infusionsschlauchs zu berücksichtigen und sicherzustellen, dass der Patient die vollständige BLINCYTO-Dosis erhält.

Die fertig zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung entsprechend den Anweisungen auf dem Apotheken-Etikett auf dem vorbereiteten Beutel mit einer der folgenden konstanten Infusionsraten infundieren:
• Infusionsrate von 10 ml/h über eine Dauer von 24 Stunden
• Infusionsrate von 5 ml/h über eine Dauer von 48 Stunden
• Infusionsrate von 3,3 ml/h über eine Dauer von 72 Stunden
• Infusionsrate von 2,5 ml/h über eine Dauer von 96 Stunden

Die fertig zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung soll unter Verwendung eines intravenösen Infusionsschlauches, der einen sterilen, nicht-pyrogenen In-Line-Filter mit einer Porengröße von 0,2 Mikrometern und geringer Protein-Bindungskapazität enthält, angewendet werden.

Wichtiger Hinweis: Den BLINCYTO-Infusionsschlauch oder intravenösen Katheter nicht durchspülen, insbesondere beim Wechseln des Infusionsbeutels. Durchspülen beim Wechsel des Infusionsbeutels oder beim Beenden der Infusion kann zu einer Überdosierung und nachfolgenden Komplikationen führen. Wenn BLINCYTO über einen mehrlumigen Venenkatheter angewendet wird, sollte BLINCYTO über ein eigens dafür bestimmtes Lumen infundiert werden.

Die Wahl der Infusionsdauer sollte durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der Häufigkeit der Wechsel der Infusionsbeutel und des Körpergewichts des Patienten erfolgen. Die therapeutische Zieldosis des anzuwendenden BLINCYTO ändert sich nicht.

Wechsel von Infusionsbeuteln
Der Infusionsbeutel muss aus Gründen der Sterilität mindestens alle 96 Stunden durch medizinisches Fachpersonal gewechselt werden.

4.3 Gegenanzeigen


– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Neurologische Ereignisse
Neurologische Ereignisse, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwer oder lebensbedrohlich) nach Beginn der Blinatumomab-Behandlung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprachstörungen, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei den Patienten, bei denen ein neurologisches Ereignis auftrat, lag die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses innerhalb der ersten zwei Wochen der Behandlung; der Großteil der Ereignisse klang nach Unterbrechung der Behandlung ab und führte selten zum Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit.

Patienten mit neurologischen Zeichen und Symptomen in der Anamnese (wie Schwindel, Hypästhesie, Hyporeflexie, Tremor, Dysästhesie, Parästhesie und Gedächtnisstörungen) zeigten eine höhere Rate an neurologischen Ereignissen (wie Tremor, Schwindel, Verwirrtheit, Enzephalopathie und Ataxie). Bei diesen Patienten lag die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten neurologischen Ereignisses innerhalb des ersten Behandlungszyklus.

Es gibt begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Vorliegen von klinisch relevanten Erkrankungen des ZNS (z. B. Epilepsie, Krampfanfall, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Morbus Parkinson, Kleinhirnerkrankung, hirnorganisches Psychosyndrom und Psychose), da diese aus den klinischen Studien ausgeschlossen waren. Möglicherweise besteht für diese Population ein höheres Risiko für neurologische Ereignisse. Der mögliche Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen das Risiko von neurologischen Ereignissen abgewogen und die Anwendung von BLINCYTO bei diesen Patienten mit erhöhter Vorsicht durchgeführt werden.

Es gibt begrenzte Erfahrungen mit Blinatumomab bei Patienten mit nachgewiesener aktiver ALL im ZNS oder im Liquor (cerebrospinal fluid, CSF). Allerdings wurden Patienten nach Beseitigung von Blasten im Liquor mit einer gegen das ZNS gerichteten Therapie (wie z. B. einer intrathekalen Chemotherapie) in klinischen Studien mit Blinatumomab behandelt. Aus diesem Grund kann mit einer BLINCYTO-Behandlung begonnen werden, sobald der Liquor blastenfrei ist.

Es wird empfohlen, dass Patienten vor Beginn einer BLINCYTO-Therapie neurologisch untersucht sowie klinisch auf Anzeichen und Symptome neurologischer Ereignisse überwacht werden (z. B. Schreibtest). Das Management dieser Anzeichen und Symptome bis zu ihrem Verschwinden kann entweder eine vorübergehende Unterbrechung oder ein dauerhaftes Absetzen von BLINCYTO (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich machen. Im Falle eines Krampfanfalls wird eine Sekundärprophylaxe mit geeigneten Antikonvulsiva, z. B. Levetiracetam, empfohlen.

Infektionen
Bei Patienten, die Blinatumomab erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, einschließlich Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistischer Infektionen und Infektionen an der Katheter-Eintrittsstelle, beobachtet, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren. Erwachsene Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 2 zu Beginn der Therapie zeigten eine höhere Inzidenz schwerwiegender Infektionen im Vergleich zu Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von < 2. Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion vor.

Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten bezüglich Anzeichen und Symptomen von Infektionen klinisch überwacht und angemessen behandelt werden. Das Management von Infektionen kann entweder eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Zytokinfreisetzungs-Syndrom und Infusionsreaktionen
Bei Patienten, die BLINCYTO erhielten, wurde über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome, CRS) berichtet, das lebensbedrohlich oder tödlich (Grad ≥ 4) sein kann (siehe Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die Anzeichen und Symptome von CRS sein könnten, schlossen Fieber, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit ein. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. Die mediane Zeit bis zum Eintreten eines CRS betrug 2 Tage. Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.

Disseminierte intravaskuläre Koagulation (disseminated intravascular coagulation, DIC) und Kapillarleck-Syndrom (capillary leak syndrome, CLS, z. B. Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration) waren häufig mit CRS assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Kapillarleck-Syndrom müssen unverzüglich behandelt werden.

Über hämophagozytische Histiozytose/Makrophagenaktivierungs-Syndrom (MAS) wurde selten bei CRS berichtet.

Infusionsreaktionen können möglicherweise klinisch nicht von der Manifestation eines CRS unterschieden werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Infusionsreaktionen traten generell schnell innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Infusion auf. Allerdings berichteten einige Patienten über ein verzögertes Einsetzen von Infusionsreaktionen oder in späteren Zyklen einsetzendes Auftreten. Patienten sollten insbesondere während der Initiierung des ersten und zweiten Behandlungszyklus engmaschig auf Infusionsreaktionen überwacht und entsprechend behandelt werden. Die Anwendung von Antipyretika (z. B. Paracetamol) wird zur Senkung von Fieber innerhalb der ersten 48 Stunden jedes Zyklus empfohlen. Es ist wichtig, die Behandlung mit BLINCYTO entsprechend der in Abschnitt 4.2 empfohlenen Anfangsdosis zu beginnen (Zyklus 1, Tage 1 – 7), um das Risiko für ein CRS zu minimieren.

Das Management dieser Ereignisse kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Tumorlyse-Syndrom
Ein Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann (Grad ≥ 4), wurde bei Patienten beobachtet, die BLINCYTO erhielten.

Es sollten geeignete prophylaktische Maßnahmen, einschließlich einer aggressiven Hydratation und einer Therapie zur Reduktion der Harnsäure (wie Allopurinol oder Rasburicase), zur Vermeidung und Behandlung von TLS während der Behandlung mit BLINCYTO, insbesondere bei Patienten mit einer ausgeprägteren Leukozytose oder einer hohen Tumorlast, ergriffen werden. Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von TLS, einschließlich der Nierenfunktion und des Flüssigkeitshaushalts, in den ersten 48 Stunden nach der ersten Infusion überwacht werden. In klinischen Studien zeigten Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung eine erhöhte Inzidenz an TLS im Vergleich zu Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung oder normaler Nierenfunktion. Das Management dieser Ereignisse kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Neutropenie und febrile Neutropenie
Neutropenie und febrile Neutropenie, einschließlich lebensbedrohlicher Fälle, wurden bei Patienten beobachtet, die BLINCYTO erhielten. Laborparameter (einschließlich, aber nicht limitiert auf Anzahl der weißen Blutkörperchen und absolute Neutrophilenzahl) sollten routinemäßig während der BLINCYTO-Infusion, insbesondere innerhalb der ersten 9 Tage des ersten Zyklus, überwacht und entsprechend behandelt werden.

Erhöhte Leberenzyme
Die Behandlung mit BLINCYTO war mit vorübergehenden Erhöhungen der Leberenzyme verbunden. Die Mehrheit der Ereignisse wurde innerhalb der ersten Woche nach Behandlungsbeginn beobachtet und erforderte weder die Unterbrechung noch das Absetzen von BLINCYTO (siehe Abschnitt 4.8).

Die Überwachung von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gammaglutamyl-Transferase (GGT) und Gesamtbilirubin im Blut sollte vor dem Start und während der Behandlung mit BLINCYTO, insbesondere während der ersten 48 Stunden der ersten 2 Zyklen, durchgeführt werden. Das Management dieser Ereignisse kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Pankreatitis
Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien oder nach Markteinführung erhielten, wurde eine lebensbedrohliche oder tödliche Pankreatitis beobachtet. Die Behandlung mit hochdosierten Steroiden kann in manchen Fällen zum Auftreten der Pankreatitis beigetragen haben.

Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis überwacht werden. Die Einschätzung des klinischen Zustands der Patienten kann eine körperliche Untersuchung, die Laboruntersuchung von Serum-Amylase und Serum-Lipase sowie bildgebende Verfahren für das Abdomen wie Ultraschall und andere geeignete diagnostische Maßnahmen beinhalten. Das Management einer Pankreatitis kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Leukenzephalopathie, einschließlich progressiver multifokaler Leukenzephalopathie
Veränderungen in der kranialen Magnetresonanztomographie (MRT) im Sinne einer Leukenzephalopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden, insbesondere bei Patienten, die vorher einer kranialen Bestrahlung und einer anti-leukämischen Chemotherapie (einschließlich systemischen Hochdosis-Methotrexats oder intrathekalen Cytarabins) unterzogen wurden. Die klinische Signifikanz dieser Veränderungen in der Bildgebung ist unbekannt.

Aufgrund der Möglichkeit einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome hin überwacht werden. Im Falle verdächtiger Ereignisse sind die Beratung durch einen Neurologen, ein MRT des Gehirns und die Untersuchung von Liquor (CSF) in Betracht zu ziehen, siehe Abschnitt 4.8.

CD19-negatives Rezidiv
Bei Rezidivpatienten, die BLINCYTO erhielten, wurde über eine CD19-negative B-Vorläufer-ALL berichtet. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Beurteilung der CD19-Expression zum Zeitpunkt der Knochenmarkuntersuchung gewidmet werden.

Linienwechsel von einer ALL zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML)
Ein Linienwechsel von einer ALL zu einer AML wurde selten bei Rezidivpatienten berichtet, die BLINCYTO erhielten, einschließlich derer, bei denen bei Erstdiagnose keine immunphänotypischen und/oder zytogenetischen Anomalien vorlagen. Alle Rezidivpatienten sollten auf das Vorliegen einer AML überwacht werden.

Impfungen
Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens zwei Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus nicht empfohlen.

Aufgrund der Möglichkeit eines Abbaus von B-Lymphozyten bei Neugeborenen nach Blinatumomab-Exposition während der Schwangerschaft sollten Neugeborene auf einen Abbau der B-Lymphozyten hin überwacht und Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen verschoben werden, bis der B-Lymphozytenwert des Säuglings sich erholt hat (siehe Abschnitt 4.6).

Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Medikationsfehler
Medikationsfehler wurden während der BLINCYTO-Behandlung beobachtet. Es ist sehr wichtig, dass die Anweisungen zur Vorbereitung (einschließlich Rekonstitution und Verdünnung) und Anwendung strikt eingehalten werden, um Medikationsfehler (einschließlich Unterdosierung und Überdosierung) zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium innerhalb einer 24-Stunden-Infusion, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Ergebnisse aus in vitro-Untersuchungen mit humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Blinatumomab die CYP450-Enzym-Aktivitäten nicht beeinträchtigt hat.

Der Beginn der BLINCYTO-Behandlung führt in den ersten Tagen der Behandlung zur vorübergehenden Ausschüttung von Zytokinen, die möglicherweise die CYP450-Enzyme unterdrücken. Patienten, die Arzneimittel erhalten, die CYP450- und Transporter-Substrate mit einer eingeschränkten therapeutischen Breite sind, sollten in dieser Zeit bezüglich unerwünschter Wirkungen (z. B. Warfarin) oder Wirkstoffkonzentrationen (z. B. Cyclosporin) überwacht werden. Die Dosis der Begleitmedikation sollte nach Bedarf angepasst werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft
Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität mit Blinatumomab durchgeführt. In einer embryo-fetalen toxikologischen Entwicklungsstudie bei Mäusen passierte das murine Surrogatmolekül die Plazenta und induzierte keine embryonale Toxizität oder Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3). Der erwartete Abbau von B- und T-Zellen wurde bei trächtigen Mäusen beobachtet, aber es wurden keine hämatologischen Wirkungen bei Föten untersucht.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren vor.

Blinatumomab sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit Blinatumomab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft kann aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels ein Abbau von B-Lymphozyten beim Neugeborenen erwartet werden. Somit sollten Neugeborene auf einen Abbau der B-Lymphozyten hin überwacht und Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen verschoben werden, bis der B-Lymphozytenwert des Säuglings sich erholt hat (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab oder Metabolite in die Muttermilch übergehen. Basierend auf den pharmakologischen Eigenschaften kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Daher ist das Stillen während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit Blinatumomab als Vorsichtsmaßnahme kontraindiziert.

Fertilität
Es wurden keine Studien bezüglich der Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane der Maus in 13-wöchigen Toxizitätstudien mit den murinen Surrogatmolekülen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Blinatumomab hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Verwirrtheit und Desorientierung, Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, ein Risiko für Krampfanfälle und Bewusstseinsstörungen können auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund des Potentials für neurologische Ereignisse sollten Patienten, die Blinatumomab erhalten, während der Anwendung von Blinatumomab davon absehen, zu fahren und sich an gefährlichen Tätigkeiten oder Aktivitäten, wie beispielsweise dem Fahren oder dem Bedienen von schweren oder potentiell gefährlichen Maschinen, zu beteiligen. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass neurologische Ereignisse bei ihnen auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unerwünschten Wirkungen, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, wurden in klinischen Studien bei Patienten mit B-Vorläufer-ALL identifiziert (N = 1.045).

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Blinatumomab auftreten können, gehören: Infektionen (22,6 %), neurologische Ereignisse (12,2 %), Neutropenie/febrile Neutropenie (9,1 %), Zytokinfreisetzungs-Syndrom (2,7 %) und Tumorlyse-Syndrom (0,8 %).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren: Pyrexie (70,8 %), Infektionen – Erreger nicht spezifiziert (41,4 %), infusionsbedingte Reaktionen (33,4 %), Kopfschmerzen (32,7 %), Übelkeit (23,9 %), Anämie (23,3 %), Thrombozytopenie (21,6 %), Ödeme (21,4 %), Neutropenie (20,8 %), febrile Neutropenie (20,4 %), Diarrhoe (19,7 %), Erbrechen (19,0 %), Hautausschlag (18,0 %), erhöhte Leberenzyme (17,2 %), Husten (15,0 %), bakterielle Infektionen (14,1 %), Tremor (14,1 %), Zytokinfreisetzungs-Syndrom (13,8 %), Leukopenie (13,8 %), Obstipation (13,5 %), verminderte Immunglobulinspiegel (13,4 %), virale Infektionen (13,3 %), Hypotonie (13,0 %), Rückenschmerzen (12,5 %), Schüttelfrost (11,7 %), Abdominalschmerz (10,6 %), Tachykardie (10,6 %), Insomnie (10,4 %), Gliederschmerzen (10,1 %) und Pilzinfektionen (9,6 %).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie dargestellt. Die Häufigkeitskategorien wurden anhand der rohen Inzidenzrate bestimmt, die für jede unerwünschte Wirkung in klinischen Studien bei Patienten mit B-Vorläufer-ALL (N = 1.045) berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Siehe Tabelle

MedDRA SystemorganklasseSehr häufig
( 1/10)
Häufig
( 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
( 1/1.000, < 1/100)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Bakterielle Infektionena, b
Virale Infektionena, b
Infektionen – Pathogen nicht
spezifizierta, b
Sepsis
Pneumonie
Pilzinfektionena,b
 
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Febrile Neutropenie
Anämie1
Neutropenie2
Thrombozytopenie3
Leukopenie4
Leukozytose5
Lymphopenie6
Lymphadenopathie
Hämophagozytische
Histiozytose
Erkrankungen des ImmunsystemsZytokinfreisetzungs-SyndromaÜberempfindlichkeitZytokinsturm
Stoffwechsel- und Ernährungs-
störungen
 Tumorlyse-Syndrom 
Psychiatrische ErkrankungenaSchlaflosigkeitVerwirrtheit
Desorientierung
 
Erkrankungen des NervensystemsaKopfschmerzen
Tremor
Enzephalopathie
Aphasie
Parästhesie
Krämpfe
Kognitive Störungen
Gedächtnisstörungen
Schwindel
Somnolenz
Hypästhesie
Hirnnervenstörungb
Ataxie
Sprachstörungen
HerzerkrankungenTachykardie7  
GefäßerkrankungenHypotonie8
Hypertonie9
HautrötungKapillarleck-Syndrom
MedDRA SystemorganklasseSehr häufig
( 1/10)
Häufig
( 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
( 1/1.000, < 1/100)
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
HustenDyspnoe
Produktiver Husten
Respiratorische Insuffizienz
Giemen
Belastungsdyspnoe
Akute respiratorische
Insuffizienz
Erkrankungen des Gastro-
intestinaltrakts
Übelkeit
Diarrhoe
Erbrechen
Obstipation
Abdominalschmerz
 Pankreatitisa
Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämiea, 10 
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Hautausschlag11  
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Gliederschmerzen
Knochenschmerzen 
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Pyrexie12
Schüttelfrost
Ödem13
Brustschmerzen14
Schmerzen
 
UntersuchungenErhöhte Leberenzymea, 15
Erniedrigte Immunglobuline16
Gewichtszunahme
Erhöhte alkalische Phosphatase
im Blut
 
Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
Infusionsbedingte Reaktionen17  
a Zusätzliche Informationen stehen unter „Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen” zur Verfügung.
b MedDRA-Gruppenbezeichnung der hohen Ebene (MedDRA Version 23.0)

Ereignisse, die in die gleiche medizinische Kategorie fallen, wurden zusammengefasst und als einzelne Nebenwirkung in obenstehender Tabelle
aufgeführt. Die Ereignisse, die zur entsprechenden Nebenwirkung beitragen, sind nachfolgend angegeben:
1 Anämie beinhaltet Anämie und erniedrigtes Hämoglobin.
2 Neutropenie beinhaltet Neutropenie und erniedrigte Anzahl von Neutrophilen.
3 Thrombozytopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl an Thrombozyten und Thrombozytopenie.
4 Leukopenie beinhaltet Leukopenie und erniedrigte Anzahl weißer Blutkörperchen.
5 Leukozytose beinhaltet Leukozytose und erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen.
6 Lymphopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl von Lymphozyten und Lymphopenie.
7 Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, atriale Tachykardie und ventrikuläre Tachykardie.
8 Hypotonie beinhaltet erniedrigten Blutdruck und Hypotonie.
9 Hypertonie beinhaltet erhöhten Blutdruck und Hypertonie.
10 Hyperbilirubinämie beinhaltet erhöhtes Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie.
11 Hautausschlag beinhaltet Erythem, Hautausschlag, erythematösen Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, makulösen Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag, juckenden Hautausschlag, Hautauschlag an der Katheterstelle, pustulösen Hautausschlag, genitalen Hautausschlag, papulösen Hautausschlag und blasigen Hautausschlag.
12 Pyrexie beinhaltet erhöhte Körpertemperatur und Pyrexie.
13 Ödeme beinhalten Knochenmarködeme, periorbitale Ödeme, Augenlidödeme, Augenödeme, Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme an der Infusionsstelle, ödematöse Niere, skrotale Ödeme, Ödeme im Genitalbereich, Lungenödeme, Kehlkopfödeme, Angioödeme, zirkumorale Ödeme und Lymphödeme.
14 Brustschmerzen beinhalten Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, muskulo-skelettale Brustschmerzen und nicht-kardiale Brustschmerzen.
15 Erhöhte Leberenzyme beinhalten erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasen.
16 Erniedrigte Immunglobuline beinhalten erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigtes Immunglobulin A im Blut, erniedrigtes Immunglobulin M im Blut, erniedrigte Globuline, Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie und erniedrigte Immunglobuline.
17 Infusionsbedingte Reaktionen ist ein Überbegriff, der den Begriff infusionsbedingte Reaktionen und die folgenden Ereignisse beinhaltet, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach Infusion auftraten und ≤ 2 Tage anhielten: Pyrexie, Zytokinfreisetzungs-Syndrom, Hypotonie, Myalgie, akute Nierenschädigung, Hypertonie, Hautausschlag, Tachypnoe, Gesichtsschwellung, Gesichtsödem und erythematöser Hautausschlag.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Neurologische Ereignisse
In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (n = 267) und der einarmigen klinischen Phase-II-Studie (n = 189) mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer- ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, erfuhren 66,0 % der Patienten eine oder mehrere neurologische unerwünschte Wirkungen (einschließlich psychiatrischer Erkrankungen), die primär das ZNS betrafen. Neurologische unerwünschte Wirkungen, die schwerwiegend bzw. vom Grad ≥ 3 waren, wurden bei 11,6 % bzw. 12,1 % der Patienten beobachtet, wobei die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Verwirrtheit waren. Die Mehrheit der neurologischen Ereignisse (80,5 %) war klinisch reversibel und nach Unterbrechung der BLINCYTO-Behandlung abgeklungen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses lag innerhalb der ersten zwei Wochen der Behandlung. Ein Fall einer Enzephalopathie mit tödlichem Ausgang wurde in einer früheren klinischen einarmigen Phase-II-Studie berichtet.

Neurologische Ereignisse wurden bei 62,2 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL berichtet (n = 45). Schwerwiegende neurologische Ereignisse und neurologische Ereignisse vom Grad ≥ 3 wurden jeweils bei 13,3 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL berichtet.

Neurologische Ereignisse wurden bei 71,5 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL (N = 137) berichtet; bei 22,6 % der Patienten traten schwerwiegende Ereignisse auf. Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 16,1 % bzw. 2,2 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL berichtet.

Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von neurologischen Ereignissen.

Infektionen
Lebensbedrohliche oder tödliche (Grad ≥ 4) virale und bakterielle Infektionen sowie Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Zusätzlich wurden Reaktivierungen von viralen Infektionen (z. B. Polyoma [BK]) in der klinischen Phase-II-Studie bei Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL beobachtet. Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL mit einem ECOG-Performance-Status von 2 zu Therapiebeginn trat im Vergleich zu Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von < 2 eine höhere Inzidenz schwerwiegender Infektionen auf. Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von Infektionen.

Zytokinfreisetzungs-Syndrom (CRS)
In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (n = 267) und der einarmigen klinischen Phase-II-Studie (n = 189) mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, trat bei 14,7 % der Patienten ein CRS auf. Bei 2,4 % der Patienten wurde über schwerwiegende CRS-Reaktionen mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 2 Tagen berichtet.

Über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom wurde bei 8,9 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL berichtet (n = 45); bei 2,2 % der Patienten traten schwerwiegende Ereignisse auf. Es wurden keine Ereignisse vom Grad ≥ 3 oder ≥ 4 berichtet.

Über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom wurde bei 2,9 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL berichtet (N = 137). Ereignisse vom Grad 3 und schwerwiegende Ereignisse wurden bei jeweils 1,5 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL berichtet; es wurden keine Ereignisse vom Grad ≥ 4 berichtet.

Über ein Kapillarleck-Syndrom wurde bei einem Patienten in der klinischen Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL sowie bei einem Patienten in der klinischen Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL berichtet. Bei erwachsenen Patienten in der klinischen Phase-II-Studie mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL wurde kein Kapillarleck-Syndrom beobachtet.

Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von CRS.

Erhöhte Leberenzyme
In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (n = 267) und der einarmigen klinischen Phase-II-Studie (n = 189) mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurde bei 22,4 % der Patienten über erhöhte Leberenzyme und damit in Verbindung stehende Anzeichen/Symptome berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥ 3 (wie erhöhte ALT, erhöhte AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1,5 % bzw. 13,6 % der Patienten beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 4 Tage ab Beginn der BLINCYTO-Therapie.

Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten Leberenzymen wurden bei 17,8 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL berichtet (n = 45); bei 2,2 % der Patienten traten schwerwiegende Ereignisse auf. Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 13,3 % bzw. 6,7 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL berichtet.

Erhöhte Leberenzyme wurden bei 12,4 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL berichtet (N = 137). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 8,0 % bzw. 4,4 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL berichtet.

Die Dauer von hepatischen unerwünschten Wirkungen war im Allgemeinen kurz und ging mit schneller Rückbildung einher, häufig unter fortlaufender, ununterbrochener BLINCYTO- Therapie.

Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymen.

Pankreatitis
Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien oder nach Markteinführung erhielten, wurde eine lebensbedrohliche oder tödliche Pankreatitis beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Eintreten betrug 7,5 Tage. Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management einer Pankreatitis.

Leukenzephalopathie, einschließlich progressiver multifokaler Leukenzephalopathie
Es wurde über Leukenzephalopathie berichtet. Bei Patienten mit MRT/CT-Befunden des Gehirns, die einer Leukenzephalopathie entsprachen, traten gleichzeitig schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Verwirrtheit, Tremor, kognitiver Störungen, Enzephalopathie und Krämpfe, auf. Obgleich die Möglichkeit der Entstehung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) besteht, wurde kein bestätigter Fall einer PML in den klinischen Studien berichtet.


Kinder und Jugendliche
BLINCYTO wurde bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL in einer einarmigen Dosiseskalations-/ Dosisfindungsstudie der Phase I/II (MT103-205) untersucht, in der 70 Kinder und Jugendliche im Alter von 7 Monaten bis 17 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden.

Die häufigsten dokumentierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Pyrexie (11,4 %), febrile Neutropenie (11,4 %), Zytokinfreisetzungs-Syndrom (5,7 %), Sepsis (4,3 %), Katheter-bedingte Infektion (4,3 %), Überdosierung (4,3 %), Krampfanfall (2,9 %), respiratorische Insuffizienz (2,9 %), Hypoxie (2,9 %), Pneumonie (2,9 %) und Multiorganversagen (2,9 %).

Die unerwünschten Wirkungen bei BLINCYTO-behandelten pädiatrischen Patienten waren in ihrer Art ähnlich zu denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die in der pädiatrischen Population häufiger als in der erwachsenen Population beobachtet wurden (≥ 10 % Unterschied), waren Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Pyrexie, infusionsbedingte Reaktionen, Gewichtszunahme und Hypertonie.

Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse waren in verschiedenen pädiatrischen Untergruppen (Geschlecht, Alter und geographische Region) ähnlich.

In der Studie MT103-205, trat bei einer Dosierung, die höher war als die empfohlene Dosierung ein Fall einer tödlichen Herzinsuffizienz bei einem lebensbedrohlichen Zytokinfreisetzungs-Syndrom (CRS) und Tumorlyse- Syndrom auf, siehe Abschnitt 4.4.

BLINCYTO wurde auch bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Vorläufer-ALL in einer randomisierten, kontrollierten, open-label Phase-III-Studie (20120215) untersucht, in der 54 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren mit dem für Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Vorläufer- ALL empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von BLINCYTO in Studie 20120215 entspricht dem der untersuchten pädiatrischen Population mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL.

Andere besondere Populationen

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren vor. Im Allgemeinen war die Sicherheit der Behandlung mit BLINCYTO zwischen älteren Patienten (Alter ≥ 65 Jahre) und Patienten, die jünger als 65 Jahre sind, vergleichbar. Jedoch können ältere Patienten anfälliger für schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit sein.

Bei älteren Patienten mit MRD-positiver ALL, die mit BLINCYTO behandelt werden, besteht möglicherweise ein höheres Risiko einer Hypogammaglobulinämie im Vergleich zu jüngeren Patienten. Es wird empfohlen, die Immunglobulin-Spiegel bei älteren Patienten während der Behandlung mit BLINCYTO zu überwachen.

Die Sicherheit von BLINCYTO wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Immunogenität
In klinischen Studien bei erwachsenen ALL-Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurden weniger als 3 % positiv auf Anti-Blinatumomab-Antikörper getestet. Sechs dieser Patienten hatten Anti-Blinatumomab-Antikörper mit neutralisierender Aktivität in vitro. In klinischen Studien mit Blinatumomab-behandelten pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL wurden keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen.

Kontaktieren Sie den Zulassungsinhaber zur Erörterung einer Antikörperbestimmung, wenn die Entwicklung von Antikörpern gegen Blinatumomab mit einer klinisch signifikanten Wirkung vermutet wird (Kontaktinformationen siehe Abschnitt 6 der Packungsbeilage).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung


Es wurden Überdosierungen, einschließlich eines Patienten, der das 133-Fache der empfohlenen therapeutischen Dosis von BLINCYTO innerhalb eines kurzen Zeitraumes erhalten hat, beobachtet. Überdosierungen führten zu unerwünschten Wirkungen, die konsistent mit den Wirkungen waren, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosis beobachtet wurden. Diese schlossen Fieber, Tremor und Kopfschmerzen ein. Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, und die Patienten sollten überwacht werden. Die Re-Initiierung von BLINCYTO mit der richtigen therapeutischen Dosis sollte erwogen werden, wenn alle Toxizitäten abgeklungen sind, jedoch nicht früher als 12 Stunden nach der Unterbrechung der Infusion (siehe Abschnitt 4.2).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN



5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften



Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,

ATC-Code: L01XC19.

Wirkmechanismus

Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-verstärkendes Molekül, das spezifisch an CD19 bindet, welches auf der Oberfläche von der B-Linie entstammenden Zellen exprimiert wird, und an CD3, welches auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Es aktiviert endogene T-Zellen durch Verbindung von CD3 im T-Zell-Rezeptor-(T-cell receptor, TCR-)Komplex mit CD19 auf gutartigen und malignen B-Zellen. Die Antitumor-Aktivität der Blinatumomab-Immuntherapie ist nicht von T-Zellen mit einem spezifischen TCR oder von Peptidantigenen abhängig, die von Tumorzellen präsentiert werden. Sie ist aber polyklonaler Natur und unabhängig von Molekülen der humanen Leukozytenantigene (HLA) auf den Zielzellen. Blinatumomab vermittelt die Entstehung einer zytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der Tumorzelle, sodass es zur Freisetzung von proteolytischen Enzymen kommt, die sowohl proliferierende als auch ruhende Zielzellen zerstören. Blinatumomab wird mit der vorübergehenden Hochregulierung von Zelladhäsionsmolekülen, der Produktion von zytolytischen Proteinen, der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und der Proliferation von T-Zellen in Verbindung gebracht und resultiert in der Elimination von CD19+-Zellen.

Pharmakodynamische Wirkungen
Es wurden übereinstimmende immun-pharmakodynamische Reaktionen bei untersuchten Patienten beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über 4 Wochen war das pharmakodynamische Ansprechen charakterisiert durch eine Aktivierung und eine initiale Umverteilung der T-Zellen, einen schnellen Abbau der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Zytokinerhöhung.

Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d. h. Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der Blutgefäße und/oder Übertritt in das Gewebe) trat nach Beginn der Blinatumomab-Infusion oder nach Dosiseskalation auf. Die T-Zell-Zahl nahm bei der Mehrheit der Patienten zunächst innerhalb von 1 bis 2 Tagen ab und kehrte dann innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf die Ausgangswerte zurück. Ein Anstieg der T-Zell-Zahl über den Ausgangswert (T-Zell-Expansion) hinaus wurde bei wenigen Patienten beobachtet.

Die periphere B-Zell-Zahl nahm bei der Mehrheit der Patienten während der Behandlung mit Dosierungen von ≥ 5 μg/m2/Tag oder ≥ 9 μg/Tag schnell auf einen nicht nachweisbaren Wert ab. Es wurde keine Erholung der peripheren B-Zell-Zahl innerhalb des 2-wöchigen behandlungsfreien Zeitraums zwischen den Behandlungszyklen beobachtet. Eine unvollständige Abnahme von B-Zellen trat bei Dosierungen von 0,5 μg/m2/Tag und 1,5 μg/m2/Tag und bei einigen Patienten auf, die bei höheren Dosierungen kein Ansprechen zeigten.

Periphere Lymphozyten wurden bei pädiatrischen Patienten nicht bestimmt.

Zytokine, einschließlich IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α und IFN-γ, wurden gemessen, wobei IL-6, IL-10 und IFN-γ am stärksten erhöht waren. Eine vorübergehende Erhöhung von Zytokinen wurde in den ersten beiden Tagen nach Beginn der Blinatumomab-Infusion beobachtet. Die erhöhten Zytokinwerte kehrten innerhalb von 24 bis 48 Stunden während der Infusion auf die Ausgangswerte zurück. In nachfolgenden Behandlungszyklen trat eine Zytokinerhöhung bei weniger Patienten und mit verminderter Intensität auf im Vergleich zu den anfänglichen 48 Stunden des ersten Behandlungszyklus.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Philadelphia-Chromosom-negative, rezidivierte oder refraktäre B-Vorläufer-ALL
Insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL wurden innerhalb der unten beschriebenen klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien gegenüber BLINCYTO exponiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer Chemotherapie nach derzeitigem Therapiestandard (Standard of care, SOC) wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (TOWER) untersucht. Geeignete Patienten waren ≥ 18 Jahre alt mit einem ECOG-Status ≤ 2 und rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (mit > 5 % Blasten im Knochenmark und entweder einem Rezidiv zu jeglichem Zeitpunkt nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT), einem unbehandelten ersten Rezidiv mit erster Remissionsdauer < 12 Monate oder refraktär gegenüber der letzten Therapie).

Die Patienten wurden 2 : 1 randomisiert, um BLINCYTO oder eines von 4 vordefinierten, vom Prüfer festgelegten SOC-Chemotherapieregimen zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Alter (Alter < 35 Jahre versus ≥ 35 Jahre), vorhergehender Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorheriger allogener HSZT (ja versus nein), jeweils zum Zeitpunkt des Einverständnisses erhoben, stratifiziert. Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den zwei Armen ausgewogen (siehe Tabelle 3).



BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 μg/Tag in Woche 1, anschließend 28 μg/Tag in den verbleibenden 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 μg/Tag wurde im 2. Zyklus und den folgenden Zyklen ab dem 1. Tag jedes Zyklus angewendet. Dosisanpassungen waren im Falle von unerwünschten Ereignissen möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, lag die mittlere Anzahl der abgeschlossenen Behandlungszyklen bei 2,0; bei den 109 Patienten, die SOC-Chemotherapie erhielten, lag die mittlere Anzahl der Behandlungszyklen bei 1,3.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Das mediane OS lag bei 4,0 Monaten (95 % KI: 2,9; 5,3) im SOC-Chemotherapie-Arm verglichen mit 7,7 Monaten (95 % KI: 5,6; 9,6) im BLINCYTO-Arm. Die Hazard Ratio (95 % KI) betrug 0,71 (0,55; 0,93) bezogen auf die Behandlungsarme zugunsten von BLINCYTO und zeigte eine 29 %ige Verringerung des Risikos zu versterben im BLINCYTO-Arm (p-Wert = 0,012 (stratifizierter Log-Rank-Test)) an, siehe Abbildung 1. Es wurden übereinstimmende Resultate hinsichtlich OS in den nach Stratifizierungsfaktoren gebildeten Subgruppen gezeigt.

Zum Zeitpunkt der HSZT wurden nach Zensierung übereinstimmende Ergebnisse beobachtet: Das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSZT, lag bei 6,9 Monaten (95 % KI: 5,3; 8,8) in der BLINCYTO-Gruppe und bei 3,9 Monaten (95 % KI: 2,8; 4,9) in der SOC-Gruppe (HR, 0,66; 95 % KI: 0,50; 0,88; p-Wert = 0,004). Die Mortalitätsrate nach einer alloHSZT aller Patienten, die ansprachen und die keine anti-leukämische Therapie erhielten, lag bei 10/38 (26,3 %; 95 % KI: 13,4; 43,1) in der BLINCYTO-Gruppe und bei 3/12 (25 %; 95 % KI: 5,5; 57,2) in der SOC-Gruppe. Eine solche Mortalitätsrate am Tag 100 nach einer alloHSZT lag bei 4/38 (12,4 %; 95 % KI: 4,8 %; 29,9 %) in der BLINCYTO-Gruppe und bei 0/12 (0 %; 95 % KI: nicht bestimmbar) in der SOC-Gruppe. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus anderen Hauptendpunkten in der Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.





Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In dieser offenen Studie wurde die von Patienten berichtete gesundheitsbezogene Lebensqualität (health related quality of life, HRQoL) unter Verwendung des Fragebogens der Europäischen Gesellschaft für Forschung und Behandlung von Krebs (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire), Core 30 (EORTC QLQ-C30), ermittelt. In einer post-hoc-Sensitivitätsanalyse hat BLINCYTO, verglichen mit SOC, hinsichtlich des allgemeinen Gesundheitszustandes [BLINCYTO versus SOC, median: 8,1 Monate versus 1,0 Monate; HR = 0,60 (95 % KI = 0,42; 0,85)], der Funktionsfähigkeit, der Symptome und von individuellen Gesichtspunkten konsistent die Zeit bis zur klinisch relevanten Verschlechterung des HRQoL (Verschlechterung um ≥ 10 Punkte seit Studienbeginn) verzögert. Da die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität auf einer post-hoc-Sensitivitätsanalyse basieren, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

BLINCYTO wurde auch in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie der Phase-II mit 189 Patienten (MT103-211) untersucht. Einschließbare Patienten waren ≥ 18 Jahre alt mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (rezidiviert mit einer ersten Remissionsdauer von ≤ 12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert innerhalb von 12 Monaten nach einer allogenen HSZT und wiesen ≥ 10 % Blasten im Knochenmark auf).

Vorbehandlung, BLINCYTO-Dosis pro Behandlungszyklus und Art der Anwendung entsprachen denen in der Phase-III-Studie. Die Patienten wurden mit einer vorgeschriebenen Liquor-Prophylaxe vorbehandelt, bei der es sich um ein intrathekales Regimen innerhalb einer Woche vor Beginn der BLINCYTO-Behandlung entsprechend den institutionellen oder nationalen Richtlinien handelte. BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 μg/Tag in Woche 1, anschließend 28 μg/Tag in den verbleibenden 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 μg/Tag wurde im 2. Zyklus und den folgenden Zyklen ab dem 1. Tag jedes Zyklus angewendet. Dosisanpassungen waren im Falle von unerwünschten Ereignissen möglich. Die behandelte Population schloss 189 Patienten ein, die mindestens 1 Infusion mit BLINCYTO erhielten; die mittlere Anzahl an Zyklen pro Patient lag bei 1,6. Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, aber später rezidivierten, hatten die Möglichkeit, erneut mit BLINCYTO behandelt zu werden. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre, einschließlich 25 Patienten, die ≥ 65 Jahre alt waren), 64 von 189 (33,9 %) hatten sich einer HSZT unterzogen, bevor sie BLINCYTO erhielten, und 32 von 189 (16,9 %) hatten vorher mehr als 2 Salvage-Therapien erhalten.

Der primäre Endpunkt war die Rate kompletter Remission/kompletter Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CR/CRh*) innerhalb von 2 Zyklen einer BLINCYTO-Behandlung. Einundachtzig (81) der 189 Patienten (42,9 %) erreichten eine CR/CRh* innerhalb der ersten zwei Behandlungszyklen, wobei das Ansprechen (64 von 81) größtenteils innerhalb von 1 Behandlungszyklus auftrat. Bei der älteren Population (≥ 65 Jahre alt) erreichten 11 von 25 Patienten (44,0 %) eine CR/CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 4.8 bezüglich der Sicherheit bei Älteren). Vier (4) Patienten erreichten eine CR während der Konsolidierungszyklen, was zu einer kumulativen CR-Rate von 35,4 % (67/189; 95 % KI: 28,6 % – 42,7 %) führte. Zweiunddreißig (32) der 189 Patienten (17 %) erhielten in der durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* eine allogene HSZT (siehe Tabelle 5).



In einer präspezifizierten, explorativen Analyse erreichten 60 von 73 bezüglich minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) auswertbare Patienten mit CR/CRh* (82,2 %) auch ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD mit PCR < 1 × 10–4).

Patienten mit vorheriger allogener HSZT hatten ähnliche Ansprechraten im Vergleich zu jenen ohne vorherige HSZT. Ältere Patienten hatten ähnliche Ansprechraten im Vergleich zu jüngeren Patienten, und es wurden keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Remissionsraten basierend auf der Anzahl vorangegangener Salvage-Behandlungen beobachtet.

Bei Patienten mit extramedullärer Erkrankung ohne Beteiligung des ZNS oder des Hodens (definiert mit mindestens einer Läsion ≥ 1,5 cm) zum Zeitpunkt des Screenings (N = 8/189) waren die klinischen Ansprechraten (25 % [95 % KI: 3,2 – 65,1]) niedriger als bei Patienten, die keine Anzeichen für eine extramedulläre Erkrankung hatten (N = 181, 43,6 % [95 % KI: 36,3 – 51,2]; siehe Abbildung 2).

Patienten mit der höchsten Tumorlast, gemessen am Anteil von Blasten im Knochenmark zu Beginn der Therapie (≥ 90 %), hatten immer noch ein klinisch relevantes Ansprechen mit einer CR/CRh*-Rate von 21,6 % (95 % KI: 12,9 – 32,7; siehe Abbildung 2). Patienten mit einer niedrigen Tumorlast (< 50 %) sprachen mit einer CR/ CRh*-Rate von 72,9 % (95 % KI: 59,7 – 83,6) am besten auf die BLINCYTO-Behandlung an.



Es liegen begrenzte Daten bei Patienten mit spätem Erstrezidiv einer B-Vorläufer-ALL vor, das definiert ist als ein Rezidiv, das mehr als 12 Monate nach der ersten Remission oder mehr als 12 Monate nach HSZT in der ersten Remission auftritt. In klinischen Phase- II-Studien erreichten 88,9 % (8/9) der Patienten mit spätem Erstrezidiv, wie in den einzelnen Studien definiert, eine CR/CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen, wobei 62,5 % (6/9) ein MRD-Ansprechen erreichten und 37,5 % (3/9) sich einer allogenen HSZT nach BLINCYTO-Behandlung unterzogen. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 17,7 Monate (95 % KI: 3,1 – nicht bestimmbar).

In der randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (TOWER) erreichten 70 % (7/10) der Patienten mit spätem Erstrezidiv und vorangegangener Transplantation, die mit BLINCYTO behandelt wurden, eine CR/CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen, verglichen mit 20 % (1/5) der mit SOC-Chemotherapie behandelten Patienten. Fünfzig Prozent (5/10) im Vergleich zu 0 % (0/5) erreichten ein MRD-Ansprechen, und 20 % (2/10) im Vergleich zu 40 % (2/5) unterzogen sich nach der Behandlung einer allogenen HSZT. Das mediane OS betrug 15,6 Monate (95 % KI: 5,5 – nicht bestimmbar) in der BLINCYTO-Gruppe und 5,3 Monate (95 % KI: 1,1 – nicht bestimmbar) in der SOC-Chemotherapie- Gruppe.

Philadelphia-Chromosom-positive, rezidivierte oder refraktäre B-Vorläufer-ALL bei erwachsenen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie (ALCANTARA) untersucht. Einschließbare Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-positiver B-Vorläufer-ALL, die nach mindestens einen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten oder einer späteren Generation rezidivierten oder darauf refraktär waren; ODER für die ein TKI der zweiten Generation unverträglich war und die eine Unverträglichkeit gegen Imatinibmesilat aufwiesen oder gegen dieses refraktär waren.

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 μg/Tag in Woche 1, anschließend 28 μg/Tag in den verbleibenden 3 Wochen. Die Dosis von 28 μg/Tag wurde im 2. Zyklus und den folgenden Zyklen ab dem 1. Tag des jeweiligen Zyklus angewendet. Dosisanpassungen waren im Falle von unerwünschten Ereignissen möglich. Die behandelte Population schloss 45 Patienten ein, die mindestens eine Infusion mit BLINCYTO erhielten; die mittlere Anzahl an Behandlungszyklen lag bei 2,2 (siehe Tabelle 6 für Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn).



Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 16 von 45 (35,6 %) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*. Von den 16 Patienten mit CR/CRh* in den ersten 2 Behandlungszyklen erreichten 12 von 14 (85,7 %) Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100 %) Patienten mit einer CRh* außerdem ein vollständiges MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 7).

Zwei Patienten erreichten eine CR während nachfolgender Zyklen, was eine kumulative CR-Rate von 35,6 % (16/45; 95 % KI: 21,9 – 51,2) ergab. Fünf von 16 Patienten (31,3 %) erhielten in der durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* eine allogene HSZT.