Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX07.

Wirkmechanismus
Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-verstärkendes Molekül, das spezifisch an CD19 bindet, welches auf der Oberfläche von der B-Linie entstammenden Zellen exprimiert wird, und an CD3, welches auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Es aktiviert endogene T-Zellen durch Verbindung von CD3 im T-Zell-Rezeptor-(T-cell receptor, TCR-)Komplex mit CD19 auf gutartigen und malignen B-Zellen. Die Antitumor-Aktivität der Blinatumomab-Immuntherapie ist nicht von T-Zellen mit einem spezifischen TCR oder von Peptidantigenen abhängig, die von Tumorzellen präsentiert werden. Sie ist aber polyklonaler Natur und unabhängig von Molekülen der humanen Leukozytenantigene (HLA) auf den Zielzellen. Blinatumomab vermittelt die Entstehung einer zytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der Tumorzelle, sodass es zur Freisetzung von proteolytischen Enzymen kommt, die sowohl proliferierende als auch ruhende Zielzellen zerstören. Blinatumomab wird mit der vorübergehenden Hochregulierung von Zelladhäsionsmolekülen, der Produktion von zytolytischen Proteinen, der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und der Proliferation von T-Zellen in Verbindung gebracht und resultiert in der Elimination von CD19+-Zellen.

Pharmakodynamische Wirkungen
Es wurden übereinstimmende immun-pharmakodynamische Reaktionen bei untersuchten Patienten beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über 4 Wochen war das pharmakodynamische Ansprechen charakterisiert durch eine Aktivierung und eine initiale Umverteilung der T-Zellen, einen schnellen Abbau der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Zytokinerhöhung.

Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d. h. Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der Blutgefäße und/oder Übertritt in das Gewebe) trat nach Beginn der Blinatumomab-Infusion oder nach Dosiseskalation auf. Die T-Zell-Zahl nahm bei der Mehrheit der Patienten zunächst innerhalb von 1 bis 2 Tagen ab und kehrte dann innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf die Ausgangswerte zurück. Ein Anstieg der T-Zell-Zahl über den Ausgangswert (T-Zell-Expansion) hinaus wurde bei wenigen Patienten beobachtet.

Die periphere B-Zell-Zahl nahm bei der Mehrheit der Patienten während der Behandlung mit Dosierungen von ≥ 5 μg/m²/Tag oder ≥ 9 μg/Tag schnell auf einen nicht nachweisbaren Wert ab. Es wurde keine Erholung der peripheren B-Zell-Zahl innerhalb des 2-wöchigen behandlungsfreien Zeitraums zwischen den Behandlungszyklen beobachtet. Eine unvollständige Abnahme von B-Zellen trat bei Dosierungen von 0,5 μg/m²/Tag und 1,5 μg/m²/Tag und bei einigen Patienten auf, die bei höheren Dosierungen kein Ansprechen zeigten.

Periphere Lymphozyten wurden bei pädiatrischen Patienten nicht bestimmt.

Zytokine, einschließlich IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α und IFN-γ, wurden gemessen, wobei IL-6, IL-10 und IFN-γ am stärksten erhöht waren. Eine vorübergehende Erhöhung von Zytokinen wurde in den ersten 2 Tagen nach Beginn der Blinatumomab-Infusion beobachtet. Die erhöhten Zytokinwerte kehrten innerhalb von 24 bis 48 Stunden während der Infusion auf die Ausgangswerte zurück. In nachfolgenden Behandlungszyklen trat eine Zytokinerhöhung bei weniger Patienten und mit verminderter Intensität auf im Vergleich zu den anfänglichen 48 Stunden des ersten Behandlungszyklus.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Philadelphia-Chromosom-negative, rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Vorläufer-ALL
Insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL wurden innerhalb der unten beschriebenen klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien gegenüber BLINCYTO exponiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer Chemotherapie nach derzeitigem Therapiestandard (Standard of care, SOC) wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (TOWER) untersucht. Geeignete Patienten waren ≥ 18 Jahre alt mit einem ECOG-Status ≤ 2 und rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL (mit > 5 % Blasten im Knochenmark und entweder einem Rezidiv zu jeglichem Zeitpunkt nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation [HSZT], einem unbehandelten ersten Rezidiv mit erster Remissionsdauer < 12 Monate oder refraktär gegenüber der letzten Therapie).

Die Patienten wurden 2 : 1 randomisiert, um BLINCYTO oder eines von 4 vordefinierten, vom Prüfer festgelegten SOC-Chemotherapieregimen zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Alter (Alter < 35 Jahre versus ≥ 35 Jahre), vorhergehender Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorheriger allogener HSZT (ja versus nein), jeweils zum Zeitpunkt des Einverständnisses erhoben, stratifiziert. Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den zwei Armen ausgewogen (siehe Tabelle 3).



BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 μg/Tag in Woche 1, anschließend 28 μg/Tag in den verbleibenden 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 μg/Tag wurde im 2. Zyklus und den folgenden Zyklen ab dem 1. Tag jedes Zyklus angewendet. Dosisanpassungen waren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, lag die mittlere Anzahl der abgeschlossenen Behandlungszyklen bei 2,0; bei den 109 Patienten, die SOC-Chemotherapie erhielten, lag die mittlere Anzahl der Behandlungszyklen bei 1,3.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Das mediane OS lag bei 4,0 Monaten (95 % KI: 2,9; 5,3) im SOC-Chemotherapie-Arm verglichen mit 7,7 Monaten (95 % KI: 5,6; 9,6) im BLINCYTO-Arm. Die Hazard Ratio (95 % KI) betrug 0,71 (0,55; 0,93) bezogen auf die Behandlungsarme zugunsten von BLINCYTO und zeigte eine 29 %ige Verringerung des Risikos zu versterben im BLINCYTO-Arm (p-Wert = 0,012 (stratifizierter Log-Rank-Test)) an, siehe Abbildung 1. Es wurden übereinstimmende Resultate hinsichtlich OS in den nach Stratifizierungsfaktoren gebildeten Subgruppen gezeigt.

Zum Zeitpunkt der HSZT wurden nach Zensierung übereinstimmende Ergebnisse beobachtet: Das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSZT, lag bei 6,9 Monaten (95 % KI: 5,3; 8,8) in der BLINCYTO-Gruppe und bei 3,9 Monaten (95 % KI: 2,8; 4,9) in der SOC-Gruppe (HR, 0,66; 95 % KI: 0,50; 0,88; p-Wert = 0,004). Die Mortalitätsrate nach einer alloHSZT aller Patienten, die ansprachen und die keine anti-leukämische Therapie erhielten, lag bei 10/38 (26,3 %; 95 % KI: 13,4; 43,1) in der BLINCYTO-Gruppe und bei 3/12 (25 %; 95 % KI: 5,5; 57,2) in der SOC-Gruppe. Eine solche Mortalitätsrate am Tag 100 nach einer alloHSZT lag bei 4/38 (12,4 %; 95 % KI: 4,8 %; 29,9 %) in der BLINCYTO-Gruppe und bei 0/12 (0 %; 95 % KI: nicht bestimmbar) in der SOC-Gruppe. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus anderen Hauptendpunkten in der Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.






Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In dieser offenen Studie wurde die von Patienten berichtete gesundheitsbezogene Lebensqualität (health related quality of life, HRQoL) unter Verwendung des Fragebogens der Europäischen Gesellschaft für Forschung und Behandlung von Krebs (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire), Core 30 (EORTC QLQ-C30), ermittelt. In einer post-hoc-Sensitivitätsanalyse hat BLINCYTO, verglichen mit SOC, hinsichtlich des allgemeinen Gesundheitszustandes (BLINCYTO versus SOC, median: 8,1 Monate versus 1,0 Monate; HR = 0,60 [95 % KI = 0,42; 0,85]), der Funktionsfähigkeit, der Symptome und von individuellen Gesichtspunkten konsistent die Zeit bis zur klinisch relevanten Verschlechterung des HRQoL (Verschlechterung um ≥ 10 Punkte seit Studienbeginn) verzögert. Da die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität auf einer post-hoc-Sensitivitätsanalyse basieren, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

BLINCYTO wurde auch in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie der Phase-II mit 189 Patienten (MT103-211) untersucht. Einschließbare Patienten waren ≥ 18 Jahre alt mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL (rezidiviert mit einer ersten Remissionsdauer von ≤ 12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert innerhalb von 12 Monaten nach einer allogenen HSZT und wiesen ≥ 10 % Blasten im Knochenmark auf).

Vorbehandlung, BLINCYTO-Dosis pro Behandlungszyklus und Art der Anwendung entsprachen denen in der Phase-III-Studie. Die Patienten wurden mit einer vorgeschriebenen Liquor-Prophylaxe vorbehandelt, bei der es sich um ein intrathekales Regimen innerhalb einer Woche vor Beginn der BLINCYTO-Behandlung entsprechend den institutionellen oder nationalen Richtlinien handelte. BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 μg/Tag in Woche 1, anschließend 28 μg/Tag in den verbleibenden 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 μg/Tag wurde im 2. Zyklus und den folgenden Zyklen ab dem 1. Tag jedes Zyklus angewendet. Dosisanpassungen waren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Die behandelte Population schloss 189 Patienten ein, die mindestens 1 Infusion mit BLINCYTO erhielten; die mittlere Anzahl an Zyklen pro Patient lag bei 1,6. Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, aber später rezidivierten, hatten die Möglichkeit, erneut mit BLINCYTO behandelt zu werden. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre, einschließlich 25 Patienten, die ≥ 65 Jahre alt waren), 64 von 189 (33,9 %) hatten sich einer HSZT unterzogen, bevor sie BLINCYTO erhielten, und 32 von 189 (16,9 %) hatten vorher mehr als 2 Salvage-Therapien erhalten.

Der primäre Endpunkt war die Rate kompletter Remission/kompletter Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CR/CRh*) innerhalb von 2 Zyklen einer BLINCYTO-Behandlung. Einundachtzig (81) der 189 Patienten (42,9 %) erreichten eine CR/CRh* innerhalb der ersten zwei Behandlungszyklen, wobei das Ansprechen (64 von 81) größtenteils innerhalb von 1 Behandlungszyklus auftrat. Bei der älteren Population (≥ 65 Jahre alt) erreichten 11 von 25 Patienten (44,0 %) eine CR/CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 4.8 bezüglich der Sicherheit bei Älteren). Vier (4) Patienten erreichten eine CR während der Konsolidierungszyklen, was zu einer kumulativen CR-Rate von 35,4 % (67/189; 95 % KI: 28,6 % – 42,7 %) führte. Zweiunddreißig (32) der 189 Patienten (17 %) erhielten in der durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* eine allogene HSZT (siehe Tabelle 5).



In einer präspezifizierten, explorativen Analyse erreichten 60 von 73 bezüglich minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) auswertbare Patienten mit CR/CRh* (82,2 %) auch ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD mit PCR < 1 × 10^–4).

Patienten mit vorheriger allogener HSZT hatten ähnliche Ansprechraten im Vergleich zu jenen ohne vorherige HSZT. Ältere Patienten hatten ähnliche Ansprechraten im Vergleich zu jüngeren Patienten, und es wurden keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Remissionsraten basierend auf der Anzahl vorangegangener Salvage-Behandlungen beobachtet.

Bei Patienten mit extramedullärer Erkrankung ohne Beteiligung des ZNS oder des Hodens (definiert mit mindestens einer Läsion ≥ 1,5 cm) zum Zeitpunkt des Screenings (N = 8/189) waren die klinischen Ansprechraten (25 % [95 % KI: 3,2 – 65,1]) niedriger als bei Patienten, die keine Anzeichen für eine extramedulläre Erkrankung hatten (N = 181, 43,6 % [95 % KI: 36,3 – 51,2]; siehe Abbildung 2).

Patienten mit der höchsten Tumorlast, gemessen am Anteil von Blasten im Knochenmark zu Beginn der Therapie (≥ 90 %), hatten immer noch ein klinisch relevantes Ansprechen mit einer CR/CRh*-Rate von 21,6 % (95 % KI: 12,9 – 32,7; siehe Abbildung 2). Patienten mit einer niedrigen Tumorlast (< 50 %) sprachen mit einer CR/ CRh*-Rate von 72,9 % (95 % KI: 59,7 – 83,6) am besten auf die BLINCYTO-Behandlung an.



Es liegen begrenzte Daten bei Patienten mit spätem Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL vor, das definiert ist als ein Rezidiv, das mehr als 12 Monate nach der ersten Remission oder mehr als 12 Monate nach HSZT in der ersten Remission auftritt. In klinischen Phase-II-Studien erreichten 88,9 % (8/9) der Patienten mit spätem Erstrezidiv, wie in den einzelnen Studien definiert, eine CR/CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen, wobei 62,5 % (6/9) ein MRD-Ansprechen erreichten und 37,5 % (3/9) sich einer allogenen HSZT nach BLINCYTO-Behandlung unterzogen. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 17,7 Monate (95 % KI: 3,1 – nicht bestimmbar).

In der randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (TOWER) erreichten 70 % (7/10) der Patienten mit spätem Erstrezidiv und vorangegangener Transplantation, die mit BLINCYTO behandelt wurden, eine CR/CRh* innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen, verglichen mit 20 % (1/5) der mit SOC-Chemotherapie behandelten Patienten. Fünfzig Prozent (5/10) im Vergleich zu 0 % (0/5) erreichten ein MRD-Ansprechen, und 20 % (2/10) im Vergleich zu 40 % (2/5) unterzogen sich nach der Behandlung einer allogenen HSZT. Das mediane OS betrug 15,6 Monate (95 % KI: 5,5 – nicht bestimmbar) in der BLINCYTO-Gruppe und 5,3 Monate (95 % KI: 1,1 – nicht bestimmbar) in der SOC-Chemotherapie- Gruppe.

Philadelphia-Chromosom-positive, rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Vorläufer-ALL bei erwachsenen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie (ALCANTARA) untersucht. Einschließbare Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-positiver B-Vorläufer-ALL, die nach mindestens einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten oder einer späteren Generation rezidivierten oder darauf refraktär waren; ODER für die ein TKI der zweiten Generation unverträglich war und die eine Unverträglichkeit gegen Imatinibmesilat aufwiesen oder gegen dieses refraktär waren.

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 μg/Tag in Woche 1, anschließend 28 μg/Tag in den verbleibenden 3 Wochen. Die Dosis von 28 μg/Tag wurde im 2. Zyklus und den folgenden Zyklen ab dem 1. Tag des jeweiligen Zyklus angewendet. Dosisanpassungen waren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Die behandelte Population schloss 45 Patienten ein, die mindestens eine Infusion mit BLINCYTO erhielten; die mittlere Anzahl an Behandlungszyklen lag bei 2,2 (siehe Tabelle 6 für Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn).



Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 16 von 45 (35,6 %) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*. Von den 16 Patienten mit CR/CRh* in den ersten 2 Behandlungszyklen erreichten 12 von 14 (85,7 %) Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100 %) Patienten mit einer CRh* außerdem ein vollständiges MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 7).

Zwei Patienten erreichten eine CR während nachfolgender Zyklen, was eine kumulative CR-Rate von 35,6 % (16/45; 95 % KI: 21,9 – 51,2) ergab. Fünf von 16 Patienten (31,3 %) erhielten in der durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* eine allogene HSZT.



Patienten mit der höheren Tumorlast, gemessen am Anteil von Blasten im Knochenmark zu Beginn der Therapie (≥ 50 %), hatten immer noch ein klinisch relevantes Ansprechen mit einer CR/CRh*-Rate von 26,5 % (95 % KI: 12,9 – 44,4). Patienten mit einer niedrigen Tumorlast (< 50 %) sprachen mit einer CR/CRh*-Rate von 63,6 % (95 % KI: 30,8 – 89,1) am besten auf die BLINCYTO-Behandlung an. Bei Patienten mit einer hohen Anzahl weißer Blutkörperchen im peripheren Blut (≥ 3,0 × 10⁹/l) betrug die Ansprechrate 27,3 % (95 % KI: 10,7 – 50,2), während die Ansprechrate bei Patienten mit einer geringeren Anzahl weißer Blutkörperchen (< 3,0 × 10⁹/l) 43,5 % (95 % KI: 23,2 – 65,5) betrug.

Die Behandlungseffekte in den auswertbaren Subgruppen (z. B. Mutationsstatus, Anzahl zuvor angewendeter TKI, vorheriger HSZT-Status und Rezidiv ohne vorherige HSZT) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Patienten mit T315I-Mutation, anderen Mutationen oder zusätzlichen zytogenetischen Anomalien sprachen mit einer ähnlichen Rate an wie jene, die diese Mutationen oder Anomalien nicht aufwiesen.

MRD-positive B-Zell-Vorläufer-ALL
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie (BLAST) bewertet. Einschließbare Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, hatten sich zuvor keiner HSZT unterzogen, hatten mindestens 3 Standard-ALL-Induktionstherapieblöcke erhalten, befanden sich in kompletter hämatologischer Remission (definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 000/Mikroliter, Thrombozyten ≥ 50 000/Mikroliter und Hämoglobinspiegel ≥ 9 g/dl) und wiesen ein molekulares Therapieversagen oder ein molekulares Rezidiv auf (definiert als MRD ≥ 10 ^–3), siehe Tabelle 8. Der MRD-Status beim Screening wurde anhand von Knochenmarkaspiraten mittels Durchflusszytometrie oder Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction, PCR) mit einer Mindestsensitivität von 10 ^–4 basierend auf den im Zentrum durchgeführten Untersuchungen ermittelt. Anschließend wurden die MRD-Werte in einem Zentrallabor mittels PCR bestätigt. Die endgültige Interpretation der MRD-Ergebnisse erfolgte gemäß den Leitlinien des EuroMRD Consortium.



BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Die Patienten erhielten BLINCYTO in allen Behandlungszyklen in einer konstanten Dosis von 15 μg/m²/Tag (entspricht der empfohlenen Dosierung von 28 μg/Tag). Die Patienten erhielten bis zu 4 Behandlungszyklen. Dosisanpassungen waren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Die behandelte Population schloss 116 Patienten ein, die mindestens eine Infusion mit BLINCYTO erhielten; die mittlere Anzahl an abgeschlossenen Behandlungszyklen lag bei 1,8 (Bereich: 1 bis 4).

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die innerhalb eines Behandlungszyklus mit BLINCYTO ein vollständiges MRD-Ansprechen erreichten. 88 von 113 (77,9 %) auswertbaren Patienten erreichten ein vollständiges MRD-Ansprechen nach einem Behandlungszyklus; siehe Tabelle 9. Zwei Studienteilnehmer erreichten ein vollständiges MRD-Ansprechen mit einem zusätzlichen BLINCYTO-Zyklus. Die MRD-Ansprechraten in den Subgruppen „Alter“ und „MRD-Wert bei Studienbeginn“ stimmten mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation überein. Das RFS nach 18 Monaten lag bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer B-Zell-Vorläufer-ALL, die bei HSZT oder Chemotherapie nach BLINCYTO zensiert wurden, bei 54 % (33 %; 70 %). Das RFS nach 18 Monaten, das nicht bei HSZT oder Chemotherapie nach BLINCYTO zensiert wurde, lag bei 53 % (44 %; 62 %).



Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer Konsolidierungschemotherapie nach Therapiestandard (Standard of care, SOC) wurden in einer randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen Studie (20120215) untersucht. Die Patienten waren zwischen 28 Tage und 18 Jahre alt, hatten ein Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen B-Zell-Vorläufer-ALL und wiesen < 25 % Blasten im Knochenmark auf. Hochrisiko-Patienten wurden gemäß den IntReALL-Kriterien definiert. Patienten mit klinisch relevanten, behandlungsbedürftigen Erkrankungen des ZNS (z. B. instabile Epilepsie) oder Hinweisen auf einen aktuellen Befall des ZNS durch die ALL wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach Induktions- und 2 Blöcken Konsolidierungschemotherapie in die Studie aufgenommen und randomisiert.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um BLINCYTO oder einen dritten Block einer SOC-Konsolidierungschemotherapie (Hochrisiko-Konsolidierung 3, HC3) zu erhalten. Die Patienten im BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als intravenöse Dauerinfusion in einer Dosierung von 15 μg/m²/Tag über 4 Wochen (die Höchstdosis durfte 28 μg/Tag nicht überschreiten). Dosisanpassungen waren im Falle von Nebenwirkungen möglich. Die Randomisierung wurde nach Alter (< 1 Jahr, 1 bis 9 Jahre und > 9 Jahre), Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der Konsolidierungschemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion (Blasten < 5 % mit einem MRD-Wert < 10⁻³, Blasten < 5 % mit einem MRD-Wert ≥ 10⁻³ und Blasten ≥ 5 % und < 25 %) stratifiziert. Demographie und Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den zwei Armen ausgewogen (siehe Tabelle 10). Keiner der Patienten hatte zuvor eine HSZT erhalten.



Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). In der Studie wurde bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zu jenen, die eine SOC-Konsolidierungschemotherapie erhielten, eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS nachgewiesen. Die Behandlungseffekte in den Subgruppen (z. B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) waren im Allgemeinen konsistent mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse der Primäranalyse der Studie 20120215 sind in Abbildung 3 und Tabelle 11 dargestellt.



Insgesamt betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für das EFS 51,9 Monate (95 % KI: 47,2; 62,1). Bei Patienten, die die SOC-Konsolidierungschemotherapie (HC3) erhielten, betrug der 36-Monats-Kaplan-Meier-Schätzwert des EFS 27,6 % (95 % KI: 16,2; 40,3) im Vergleich zu 63,3 % (95 % KI: 48,7; 74,8) bei Patienten, die BLINCYTO erhielten. Die Hazard Ratio (95 % KI) betrug 0,35 (0,20; 0,61).

Die mediane Nachbeobachtungszeit für das OS betrug in der Gesamtpopulation 55,2 Monate und war in den Behandlungsarmen ähnlich. Der 36-Monats-Kaplan-Meier-Schätzwert betrug 49,0 % (95 % KI: 34,8 bis 61,8) im Chemotherapie-Arm (HC3) und 80,8 % (95 % KI: 67,3 bis 89,2) im BLINCYTO-Arm. Die Hazard Ratio (95 % KI) betrug 0,33 (0,16; 0,66). Die mediane Zeit bis zur Transplantation betrug 1,7 Monate (Bereich: 1 bis 4 Monate) im HC3-Arm und 1,9 Monate (Bereich: 1 bis 3 Monate) im BLINCYTO-Arm.

Eine numerisch höhere Inzidenz von alloHSZT nach Studienbeginn wurde im BLINCYTO-Arm im Vergleich zum HC3-Arm berichtet; 82,5 % der Patienten (47 von 57) im HC3-Arm und 94,4 % der Patienten (51 von 54) im BLINCYTO-Arm. Im HC3-Arm erhielten 39 von 57 Patienten (68,4 %) in kompletter Remission eine Transplantation, wohingegen im BLINCYTO-Arm 51 von 54 Patienten (94,4 %) in kompletter Remission eine Transplantation erhielten.

Die Mortalitätsraten betrugen 100 Tage nach der Transplantation 3,9 % (95 % KI: 1,0 bis 14,8) im BLINCYTO-Arm und 5,1 % (95 % KI: 1,3 bis 19,0) im Chemotherapie-Arm (HC3). Die mediane Kaplan-Meier-Zeit bis zum Tod betrug 1 558,0 Tage im HC3-Arm (95 % KI: 431,0 Tage bis NB) und wurde im Blinatumomab-Arm nicht erreicht (95 % KI: NB; NB).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden ferner in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmarkrezidiv, jegliches Knochenmarkrezidiv nach allogener HSZT oder Refraktärität gegenüber anderen Behandlungen sowie mit > 25 % Blasten im Knochenmark) (MT103-205) beurteilt. Die Studie bestand aus zwei Teilen, einem Dosisfindungsteil zur Bestimmung des geeigneten Dosierungsschemas und einem anschließenden einarmigen Teil zur Untersuchung der Wirksamkeit dieses Dosierungsschemas.

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion angewendet. Im Dosisfindungsteil der Studie wurden Dosen bis 30 μg/m²/Tag untersucht. Die empfohlene Dosis für den Pharmakokinetik (PK)-Erweiterungs- und Wirksamkeitsteil der Studie wurde bestimmt als 5 μg/m²/Tag an Tag 1 – 7 und 15 μg/m²/Tag an Tag 8 – 28 für Zyklus 1 sowie 15 μg/m²/Tag an Tag 1 – 28 für die nachfolgenden Zyklen. Im Fall von Nebenwirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, aber später rezidivierten, hatten die Möglichkeit, erneut mit BLINCYTO behandelt zu werden.

Die behandelte Population (im Dosisfindungsteil, dem PK-Erweiterungs- und Wirksamkeitsteil) umfasste 70 Patienten, die mindestens 1 Infusion der empfohlenen Dosis BLINCYTO erhielten; die mittlere Anzahl von Behandlungszyklen betrug 1,5. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 8 Jahren (Bereich: 7 Monate bis 17 Jahre), 40 von 70 (57,1 %) hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine allogene HSZT erhalten, und 39 von 70 (55,7 %) hatten eine refraktäre Erkrankung. Die meisten Patienten hatten zu Therapiebeginn eine hohe Tumorlast (≥ 50 % leukämische Blasten im Knochenmark) mit einem Median von 75,5 % Blasten im Knochenmark.

Zwanzig (20) der 70 Patienten (28,6 %) erreichten eine CR/CRh* innerhalb der ersten zwei Behandlungszyklen, wobei das Ansprechen bei 17 von 20 (85 %) innerhalb des ersten Behandlungszyklus auftrat. Bei vier Patienten wurde ein M1-Knochenmark erzielt, aber die Kriterien für eine CR oder CRh* bezüglich der Erholung der peripheren Blutwerte wurden nicht erfüllt. Elf der 20 Patienten (55 %), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSZT. Die CR/CRh* lag für Patienten im Alter von unter 2 Jahren bei 40,0 % (4/10), für Patienten zwischen 2 und 6 Jahren bei 30,0 % (6/20) und für Patienten zwischen 7 und 17 Jahren bei 25,0 % (10/40). Drei Patienten im Alter von < 1 Jahr, die refraktär gegenüber vorheriger Behandlung waren und keine vorherige alloHSZT bekommen hatten, erhielten einen BLINCYTO-Zyklus mit einer Dosis von 5 – 15 μg/m²/Tag. Keiner der 3 Patienten im Alter von < 1 Jahr erreichte eine CR/CRh^*, 1 Patient hatte eine progressive Erkrankung (OS 2,3 Monate), und 2 Patienten sprachen nicht an (OS 1,1 Monate bzw. 8,7 Monate). Die bei Säuglingen beobachtete Art der Nebenwirkungen war ähnlich den in der gesamten pädiatrischen Population beobachteten. Siehe Tabelle 12 für Ergebnisse zur Wirksamkeit.