Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,
ATC-Code: L04AA32

Wirkmechanismus
Apremilast, ein oraler niedermolekularer Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor, wirkt intrazellulär durch Modulation eines Netzwerks pro- und antiinflammatorischer Mediatoren. PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen dominante PDE. Durch PDE4-Hemmung werden die intrazellulären cAMP-Spiegel angehoben, wodurch es wiederum durch Modulation der Expression von TNF-α, IL-23, IL-17 und anderen inflammatorischen Zytokinen zur Downregulation der Entzündungsreaktion kommt. Zyklisches AMP moduliert ferner die Konzentrationen antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10. Es wird angenommen, dass diese pro- und antiinflammatorischen Mediatoren am Krankheitsgeschehen der Psoriasis-Arthritis und Psoriasis beteiligt sind.

Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis-Arthritis bewirkte Apremilast eine signifikante Modulation, jedoch keine vollständige Hemmung der Plasmaproteinspiegel von IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 und TNF-α. Nach 40-wöchiger Behandlung mit Apremilast kam es zu einer Abnahme der Plasmaproteinspiegel von IL-17 und IL-23 und einem Anstieg von IL-10. In klinischen Studien an Psoriasis-Patienten verminderte Apremilast die Epidermisdicke der von Läsionen befallenen Haut, die Infiltration durch Entzündungszellen und die Expression proinflammatorischer Gene, einschließlich derjenigen für induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 und IL-8.

In klinischen Studien bei Patienten mit Behçet-Syndrom, die mit Apremilast behandelt wurden, bestand eine signifikante positive Korrelation zwischen der Veränderung des TNF-alpha im Plasma und der klinischen Wirksamkeit, gemessen an der Anzahl der oralen Aphthen.

In Dosen bis zu 50 mg zweimal täglich führte Apremilast bei gesunden Probanden zu keiner Verlängerung des QT-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Psoriasis-Arthritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) mit ähnlichen Design an erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥ 3 geschwollene Gelenke und ≥ 3 druckschmerzempfindliche Gelenke) trotz Vortherapie mit niedermolekularen oder biologischen DMARDs beurteilt. Insgesamt wurden 1 493 Patienten randomisiert und entweder mit Placebo oder mit Apremilast 20 mg oder Apremilast 30 mg zweimal täglich oral behandelt.

Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Apremilast wurde als Monotherapie (34,8 %) oder in Kombination mit stabilen Dosen niedermolekularer DMARDs (65,2 %) angewendet. Dabei erhielten Patienten Apremilast in Kombination mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen: Methotrexat (MTX; ≤ 25 mg/Woche; 54,5 %), Sulfasalazin (SSZ; ≤ 2 g/Tag; 9,0 %) und Leflunomid (LEF; ≤ 20 mg/Tag; 7,4 %). Eine Begleitbehandlung mit biologischen DMARDs, darunter auch TNF-Blocker, war nicht erlaubt. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen, einschließlich symmetrische Polyarthritis (62,0 %), asymmetrische Oligoarthritis (26,9 %), Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6,2 %), Arthritis mutilans (2,7 %) und prädominante Spondylitis (2,1 %). Patienten mit vorbestehender Enthesiopathie (63 %) und vorbestehender Daktylitis (42 %) wurden in die Studien eingeschlossen. Eine Vortherapie nur mit niedermolekularen DMARDs wurde bei insgesamt 76,4 % der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22,4 % der Patienten angegeben, darunter 7,8 % mit Versagen einer biologischen DMARD-Vortherapie. Die mediane Dauer der PsA-Erkrankung betrug 5 Jahre.

Das Studiendesign sah vor, dass Patienten, die in ihren druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenken bis Woche 16 keine mindestens 20%ige Verbesserung aufwiesen, als sog. Nonresponder einzustufen waren. Placebo-Nonresponder wurden verblindet im Verhältnis 1 : 1 entweder auf Apremilast 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich re-randomisiert. In Woche 24 wurden alle noch verbliebenen Placebo-Patienten entweder auf Apremilast 20 mg oder 30 mg zweimal täglich umgestellt. Nach 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten die Behandlung mit Apremilast 20 mg oder 30 mg im Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren (260 Wochen) unverblindet fortsetzen.

Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil an Patienten, die bis Woche 16 ein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen erreichten.

Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, erhoben anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo. Der prozentuale Anteil der Patienten mit ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechen in den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie die gepoolten Daten für die Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sind für Apremilast 30 mg zweimal täglich bis Woche 16 in Tabelle 4 dargestellt. Die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten wurden bis Woche 24 aufrechterhalten.

Bei den Patienten, die initial auf die Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, wurden die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bei gepoolter Auswertung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten (Abbildung 1).





Von den 497 initial auf Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten erhielten 375 (75 %) Patienten in Woche 52 immer noch diese Behandlung. Bei diesen Patienten betrugen die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bis Woche 52 57 %, 25 % bzw. 11 %. Von diesen 497 initial auf Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisierten Patienten traten 375 (75 %) in die Langzeit-Verlängerungsstudien ein; von diesen erhielten 221 Patienten (59 %) diese Behandlung bis Woche 260. Das ACR-Ansprechen blieb in den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre erhalten.

Die in der mit Apremilast behandelten Gruppe beobachteten Ansprechraten waren bei Patienten mit bzw. ohne Begleittherapie mit DMARDs, einschließlich MTX, vergleichbar. Bei den mit DMARDs oder Biologika vortherapierten Patienten, die Apremilast erhielten, war das ACR20-Ansprechen bis Woche 16 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten größer.

Ähnliche ACR-Ansprechraten wurden bei Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen, einschließlich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit den Unterformen Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war zu gering, um eine aussagekräftige Bewertung zu erlauben.

In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 waren die Verbesserungen der Krankheitsaktivitätsskala (Disease Activity Scale, DAS) 28 mit C-reaktivem Protein (CRP) und der Anteil von Patienten, die ein modifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsARC) erreichten, bis Woche 16 in der Apremilast-Gruppe größer im Vergleich zu Placebo (nominaler p-Wert p ≤ 0,0004 bzw. p ≤ 0,0017). Diese Verbesserungen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden der DAS28(CRP)-Score und das PsARC-Ansprechen bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Bis Woche 16 und 24 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten Verbesserungen bei den für die Psoriasis-Arthritis charakteristischen Parametern der peripheren Krankheitsaktivität (z. B. Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl (druck)schmerzempfindlicher Gelenke, Daktylitis und Enthesitis) und den Hautmanifestationen der Psoriasis beobachtet. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden diese Verbesserungen bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Das klinische Ansprechen der gleichen Parameter der peripheren Krankheitsaktivität und der Hautmanifestationen der Psoriasis wurde in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren Behandlung aufrechterhalten.

Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die mit Apremilast behandelten Patienten wiesen bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo in PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie bei der gepoolten Auswertung dieser Studien eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktion auf, erhoben anhand der Veränderung des Disability Index aus dem Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes (HAQ-DI) gegenüber Baseline. Die Verbesserung der HAQ-DI-Scores wurde bis Woche 24 aufrechterhalten.

Bei den Patienten, die initial auf die Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, lag die Veränderung des HAQ-DI-Score gegenüber Baseline in Woche 52 bei – 0,333 in der Gruppe Apremilast 30 mg zweimal täglich bei einer gepoolten Analyse der offenen Phase der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3.

In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten bis Woche 16 und 24 im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der gegenüber Baseline erhobenen Veränderungen in der Domäne physische Funktion (PF) des Gesundheitsfragebogens Short Form Health Survey Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der Therapie chronischer Erkrankung – Fatigue (FACIT-Fatigue). Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie initial zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde die Verbesserung der physischen Funktion und des FACIT-Fatigue-Score bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Die verbesserte körperliche Funktion, beurteilt anhand des HAQ-DI und der SF36v2PF-Domäne, und die FACIT-Fatigue-Scores wurden in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren Behandlung aufrechterhalten.

Psoriasis bei Erwachsenen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, in welche insgesamt 1 257 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen wurden, bei denen ≥ 10 % der Körperoberfläche (KOF) betroffen war, der Score des Index zur Beurteilung von Fläche und Schweregrad der Psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 und die Gesamtbeurteilung des Arztes (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (mittelschwer oder schwer) war und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen.

Diese Studien waren bis einschließlich Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die Patienten für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2 : 1 auf Apremilast 30 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase) und von Woche 16 bis 32 erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase). Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich auf Apremilast randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50) (ESTEEM 2) erreichten, in Woche 32 entweder auf Placebo oder auf Apremilast 30 mg zweimal täglich re-randomisiert. Patienten, die auf Placebo re-randomisiert wurden und die ihr PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50 % ihrer PASI-Verbesserung bis Woche 32 gegenüber Baseline (ESTEEM 2) einbüßten, wurden erneut mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten, welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die initial auf Placebo randomisiert worden waren, erhielten weiterhin Apremilast bis Woche 52. Die Anwendung von niederpotenten topischen Kortikosteroiden im Gesicht, in den Achselhöhlen und in der Leistenbeuge sowie von Kohleteer-Shampoos und/oder Salicylsäure-haltigen Präparaten zur Kopfhautbehandlung war während der gesamten Studien zulässig. Darüber hinaus wurde Studienteilnehmern, die bis Woche 32 in ESTEEM 1 kein PASI-75-Ansprechen bzw. in ESTEEM 2 kein PASI-50-Ansprechen erreicht hatten, ab diesem Zeitpunkt gestattet, zusätzlich zur Behandlung mit Apremilast 30 mg zweimal täglich topische Psoriasis-Therapien und/oder eine Phototherapie anzuwenden.

Nach 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten die Behandlung mit 30 mg Apremilast im Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren (260 Wochen) unverblindet fortsetzen.

Primärer Endpunkt war in beiden Studien der prozentuale Anteil von Patienten, die bis Woche 16 ein PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der prozentuale Anteil von Patienten, die bis Woche 16 einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten.

Bei Baseline betrug der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und der prozentuale Anteil von Patienten mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0 % bzw. 29,8 %, wobei der mittlere KOF-Befall bei Baseline 25,19 % (Median 21,0 %) betrug. Etwa 30 % aller Patienten hatten zur Behandlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54 % eine konventionelle systemische und/oder biologische Vortherapie erhalten (darunter auch Therapieversager), davon 37 % eine konventionelle systemische Vorbehandlung und 30 % eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittel der Patienten war weder mit einer Phototherapie noch mit einer konventionellen systemischen oder biologischen Therapie vorbehandelt worden. Bei insgesamt 18 % der Patienten war eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte bekannt.

Die prozentualen Anteile von Patienten mit einem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen und einem sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) sind in der nachfolgenden Tabelle 5 dargestellt. Die Behandlung mit Apremilast bewirkte eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen bis Woche 16. Auch anhand des sPGA-Scores und der PASI-50- und PASI-90-Ansprechraten konnten bis Woche 16 klinische Verbesserungen belegt werden. Außerdem wurde für Apremilast ein Therapienutzen bei verschiedenen Manifestationen der Psoriasis, einschließlich Pruritus, Nagelbefall, Kopfhautbefall, und in Bezug auf Parameter der Lebensqualität nachgewiesen.



Der klinische Nutzen von Apremilast wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen und klinischen Charakteristika der Erkrankung bei Baseline (einschließlich Psoriasis-Erkrankungsdauer und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte) definiert wurden. Der klinische Nutzen von Apremilast wurde zudem unabhängig von einer erhaltenen Psoriasis-Vortherapie und vom Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien nachgewiesen. Über alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet.

Das Ansprechen auf Apremilast setzte rasch ein, wobei bereits zu Woche 2 im Vergleich zu Placebo signifikant größere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschließlich PASI, Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell zu Woche 16 erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.

In beiden Studien blieb die mittlere prozentuale PASI-Verbesserung gegenüber Baseline während der randomisierten Therapie-Absetzphase bei den in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Patienten stabil (Tabelle 6).



In der Studie ESTEEM 1 wiesen etwa 61 % der in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Patienten bis Woche 52 ein PASI-75-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen, die in Woche 32 für die randomisierte Therapie-Absetzphase auf Placebo re-randomisiert wurden, waren 11,7 % bis Woche 52 PASI-75-Responder. Die mediane Zeit bis zum Verlust des PASI-75-Ansprechens betrug bei den auf Placebo re-randomisierten Patienten 5,1 Wochen.

In der Studie ESTEEM 2 wiesen etwa 80,3 % der in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Patienten bis Woche 52 ein PASI-50-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens PASI-50-Ansprechen, die in Woche 32 auf Placebo re-randomisiert wurden, waren 24,2 % bis Woche 52 PASI-50-Responder. Die mediane Zeit bis zum Verlust von 50 % ihrer in Woche 32 verzeichneten PASI-Verbesserung betrug 12,4 Wochen.

Nach dem randomisierten Absetzen der Therapie in Woche 32 erreichten etwa 70 % der Patienten in der Studie ESTEEM 1 und 65,6 % der Patienten in der Studie ESTEEM 2 nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Apremilast erneut ein PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. ein PASI-50-Ansprechen (ESTEEM 2). Bedingt durch den Studienaufbau war die Dauer der erneuten Behandlung unterschiedlich und reichte von 2,6 bis zu 22,1 Wochen.

In der Studie ESTEEM 1 war es den zu Studienbeginn auf Apremilast randomisierten Patienten, die bis Woche 32 kein PASI-75-Ansprechen erreichten, erlaubt, zwischen Woche 32 und 52 gleichzeitig topische Therapien und/oder eine UVB-Phototherapie anzuwenden. Von diesen Patienten erreichten unter Apremilast und begleitender topischer Therapie und/oder Phototherapie bis Woche 52 12 % ein PASI-75-Ansprechen.

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bis Woche 16 bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des Nagelpsoriasis-Schweregradindex (NAPSI) gegenüber Baseline, beobachtet (p < 0,0001 bzw. p = 0,0052). Weitere Verbesserungen der Nagelpsoriasis wurden bis Woche 32 bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit Apremilast behandelt wurden.

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bei den Patienten mit mindestens mäßiger Ausprägung des Psoriasis-Kopfhautbefalls (≥ 3) unter Apremilast im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen beobachtet, erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten, die bis Woche 16 eine Gesamtbeurteilung des Arztes zur Psoriasis mit Kopfhautbefall (Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment, ScPGA) von befallsfrei (0) oder minimal (1) erreichten (p < 0,0001 für beide Studien). Die Verbesserungen wurden bei den in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Studienteilnehmern im Allgemeinen bis Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 6).

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhoben anhand des Dermatologischen Lebensqualitätsfragebogens (DLQI) und des SF-36v2MCS, nachgewiesen (Tabelle 5). Die DLQI-Verbesserungen wurden bei den in Woche 32 auf Apremilast re-randomisierten Studienteilnehmern bis Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 6). Außerdem wurde in der Studie ESTEEM 1 bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Verbesserung im Fragebogen Work Limitations Questionnaire (WLQ-25) Index erreicht.

Von den 832 Patienten, die initial auf eine Behandlung mit 30 mg Apremilast zweimal täglich randomisiert wurden, traten 443 Patienten (53 %) in die offenen Verlängerungsstudien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 ein; davon wurden 115 Patienten (26 %) in Woche 260 noch behandelt. Bei den Patienten, die Apremilast in der offenen Verlängerung der Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 beibehielten, blieben die Verbesserungen in Bezug auf den PASI-Score, die betroffene KOF, Juckreiz, Nägel und Lebensqualitätsparameter generell für bis zu 5 Jahre erhalten.

Die Langzeit-Sicherheit von Apremilast 30 mg zweimal täglich bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und Psoriasis wurde über eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren bewertet. Die Langzeiterfahrung in offenen Verlängerungsstudien mit Apremilast war generell vergleichbar mit der in den 52-wöchigen Studien.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen
Bei 245 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis (einschließlich) 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, bei denen eine Phototherapie oder eine systemische Therapie infrage kam, wurde eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SPROUT) durchgeführt. Bei den aufgenommenen Studienteilnehmern betrug der sPGA-Score ≥ 3 (mittelschwere oder schwere Erkrankung), der KOF-Befall ≥ 10 % und der PASI-Score ≥ 12, wobei die Psoriasis mit topischer Therapie unzureichend kontrolliert war oder diese nicht infrage kam.

Die Studienteilnehmer wurden für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 entweder auf Apremilast (n = 163) oder Placebo (n = 82) randomisiert. Studienteilnehmer mit einem bei Studienbeginn vorliegenden Körpergewicht von 20 kg bis < 50 kg erhielten Apremilast 20 mg zweimal täglich oder Placebo zweimal täglich. Studienteilnehmer mit einem bei Studienbeginn vorliegenden Körpergewicht von ≥ 50 kg erhielten Apremilast 30 mg zweimal täglich oder Placebo zweimal täglich. In Woche 16 wurde die Behandlung der Placebo-Gruppe bis einschließlich Woche 52 auf Apremilast umgestellt (wobei die Dosis auf dem jeweiligen bei Studienbeginn vorliegenden Körpergewicht basierte), während die Apremilast-Gruppe den Wirkstoff (gemäß ihrer ursprünglichen Dosierungszuweisung) bis einschließlich Woche 52 weiterhin erhielt. Die Studienteilnehmer durften im Gesicht, an den Achseln und an der Leiste niedrigpotente oder schwache topische Kortikosteroide und nur bei Körperläsionen wirkstofffreie Feuchtigkeitscremes für die Haut anwenden.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Woche 16 ein sPGA-Ansprechen erreichten (definiert als Score „befallsfrei“ [0] oder „nahezu befallsfrei“ [1] mit einer Reduktion gegenüber Studienbeginn um mindestens 2 Punkte). Der wesentliche sekundäre Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Woche 16 ein PASI-75-Ansprechen erreichten (definiert als Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 75 %). Die sonstigen Endpunkte in Woche 16 umfassten den Anteil der Studienteilnehmer, die ein PASI-50-Ansprechen erreichten (Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 50 %), ein PASI-90-Ansprechen (Reduktion des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn um mindestens 90 %) und ein Ansprechen im Dermatologischen Lebensqualitätsfragebogen für Kinder (Dermatology Life Quality Index, CDLQI) (CDLQI-Gesamtscore von 0 oder 1), eine prozentuale Veränderung der befallenen KOF gegenüber Studienbeginn, eine Veränderung des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn und eine Veränderung des CDLQI-Gesamtscores gegenüber Studienbeginn.

Das Alter der aufgenommenen Studienteilnehmer lag im Bereich von 6 bis 17 Jahren. Dabei betrug der Altersmedian 13 Jahre; 41,2 % der Studienteilnehmer waren 6 bis 11 Jahre alt und 58,8 % der Studienteilnehmer 12 bis 17 Jahre alt. Der mittlere KOF-Befall bei Studienbeginn betrug 31,5 % (Median: 26,0 %), der mittlere PASI-Score bei Studienbeginn 19,8 (Median: 17,2), der Anteil der Studienteilnehmer mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) bei Studienbeginn 75,5 % und mit einem sPGA-Score von 4 (schwer) bei Studienbeginn 24,5 %. Von den eingeschlossenen Studienteilnehmern hatten 82,9 % zuvor noch keine konventionelle systemische Therapie erhalten, 82,4 % zuvor noch keine Phototherapie und 94,3 % zuvor noch nie ein Biologikum.

Die Wirksamkeitsergebnisse von Woche 16 sind in Tabelle 7 dargestellt.



Die mittlere prozentuale Veränderung des PASI-Scores gegenüber Studienbeginn ist für die Studienteilnehmer, die in der placebokontrollierten Phase Apremilast erhielten, und die Studienteilnehmer, die in der placebokontrollierten Phase Placebo erhielten, in Abbildung 2 dargestellt.



Bei den Patienten, denen ursprünglich Apremilast randomisiert zugewiesen wurde, wurden das sPGA-Ansprechen, das PASI-75-Ansprechen und die sonstigen in Woche 16 erreichten Endpunkte bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Behçet-Syndrom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurden in einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RELIEF) bei erwachsenen Patienten mit aktivem Behçet-Syndrom (BS) mit oralen Aphthen beurteilt. Die Patienten hatten zuvor mindestens ein nicht-biologisches Arzneimittel für BS zur Behandlung der oralen Aphthen erhalten und kamen für eine systemische Therapie infrage. Eine begleitende Behandlung des BS war nicht erlaubt. Die untersuchte Population erfüllte die BS-Kriterien der International Study Group (ISG) mit einer Vorgeschichte von Hautläsionen (98,6 %), genitalen Aphthen (90,3 %), muskuloskelettalen Manifestationen (72,5 %), okulären Manifestationen (17,4 %), Manifestationen im zentralen Nervensystem (9,7 %) oder gastrointestinalen Manifestationen (9,2 %), Epididymitis (2,4 %) und vaskulärer Beteiligung (1,4 %). Patienten mit schwerem BS, die als diejenigen mit aktiver Beteiligung der großen Organe definiert wurden (z. B. mit Meningoenzephalitis oder Pulmonalarterienaneurisma), wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 207 BS-Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert, der 12-wöchigen Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast (n = 104) oder Placebo (n = 103) (placebokontrollierte Phase) zugewiesen, und alle Patienten erhielten in den Wochen 12 bis 64 zweimal täglich 30 mg Apremilast (aktive Behandlungsphase). Das Patientenalter reichte von 19 bis 72 Jahren, der Mittelwert betrug 40 Jahre. Die mittlere BS-Dauer lag bei 6,84 Jahren. Alle Patienten hatten anamnestisch bekannte, rezidivierende orale Aphthen mit mindestens 2 oralen Aphthen zum Zeitpunkt des Screenings und der Randomisierung: die mittlere Anzahl der oralen Aphthen zur Baseline lag in der Apremilast-Gruppe bei 4,2 und in der Placebo-Gruppe bei 3,9.

Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) für die Anzahl der oralen Aphthen von der Baseline bis einschließlich Woche 12. Die sekundären Endpunkte umfassten weitere Messungen der oralen Aphthen: visuelle Analogskala (Visual Analog Scale, VAS) für die durch die oralen Aphthen verursachten Schmerzen, Anteil der Patienten ohne orale Aphthen (vollständiges Ansprechen), Zeit, bis die oralen Aphthen abzuklingen beginnen, und Anteil der Patienten, bei denen es bis Woche 6 zu einem vollständigen Abklingen der oralen Aphthen gekommen war und die während der 12-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase bei jedem Besuchstermin für einen Zeitraum von mindestens 6 zusätzlichen Wochen ohne orale Aphthen blieben. Andere Endpunkte umfassten: Behçet-Syndrom-Aktivitätsscore (Behçet’s Syndrome Activity Score, BSAS), Formblatt zur aktuellen Behçet-Syndrom-Aktivität (BD Current Activity Form, BDCAF), einschließlich des Werts des aktuellen Behçet-Syndrom-Aktivitätsindex (BD Current Activity Index, BDCAI), Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt und des Fragebogens zur Lebensqualität bei BS (BD Quality of Life Questionnaire, BD QoL).

Messung der oralen Aphthen
Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der oralen Aphthen, wie durch die AUC für die Anzahl der oralen Aphthen von der Baseline bis einschließlich Woche 12 (p < 0,0001) dargestellt.

Signifikante Verbesserungen bei anderen Messungen der oralen Aphthen wurden in Woche 12 gezeigt.

Siehe Tabelle 8



Von den 104 Patienten, die anfänglich durch Randomisierung der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast zugewiesen wurden, erhielten 75 Patienten (ca. 72 %) in Woche 64 weiterhin diese Behandlung. In der Gruppe, die zweimal täglich 30 mg Apremilast erhielt, wurde bei jedem Besuchstermin ein signifikanter Rückgang der mittleren Anzahl der oralen Aphthen und eine signifikante Linderung der durch die von oralen Aphthen verursachten Schmerzen im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Dies wurde bereits in Woche 1 beobachtet und bis einschließlich Woche 12 für die Anzahl der oralen Aphthen (p ≤ 0,0015) und die durch orale Aphthen verursachten Schmerzen (p ≤ 0,0035) aufrecht erhalten. Bei den Patienten, die durchgängig mit Apremilast behandelt wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verringerung der oralen Aphthen und die Linderung der durch orale Aphthen verursachten Schmerzen bis einschließlich Woche 64 beibehalten (Abbildung 3 und 4).

Bei den Patienten, die anfänglich durch Randomisierung der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast zugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurde der Anteil der Patienten mit einem vollständigen oder partiellen Ansprechen der oralen Aphthen bis einschließlich Woche 64 aufrecht erhalten (53,3 % bzw. 76,0 %).





Verbesserungen der Gesamtaktivität des Behçet-Syndroms
Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Rückgang der Gesamtkrankheitsaktivität, wie durch die mittlere Veränderung des BSAS (p < 0,0001) und der BDCAF (BDCAI, Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt; p-Werte ≤ 0,0335 für alle drei Komponenten) von der Baseline bis Woche 12 dargestellt.

Bei den Patienten, die anfänglich randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast zugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen (mittlere Veränderung gegenüber der Baseline) sowohl im BSAS als auch der BDCAF in Woche 64 beibehalten.

Verbesserungen der Lebensqualität
Die Anwendung von 30 mg Apremilast zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant größeren Verbesserung der Lebensqualität (QoL) in Woche 12, wie mittels des Fragebogens bezüglich der BD QoL gezeigt (p = 0,0003).

Bei den Patienten, die anfänglich randomisiert der Behandlung mit zweimal täglich 30 mg Apremilast zugewiesen wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen der BD QoL in Woche 64 beibehalten.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Apremilast eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit Behçet-Syndrom oder Psoriasis-Arthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).