Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate,
ATC-Code: L01FE02
Wirkmechanismus
Panitumumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner monoklonaler IgG2-Antikörper. Er bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den humanen EGF-Rezeptor (epidermal growth factor). Beim EGFR handelt es sich um ein transmembranöses Glykoprotein, das zu einer Unterfamilie der Typ-I-Rezeptor-Tyrosinkinasen gehört, zu der EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 und HER4 zählen. EGFR fördert das Zellwachstum in normalen epithelialen Geweben einschließlich der Haut und der Haarfollikel und wird auf diversen Tumorzelllinien exprimiert.
Panitumumab bindet an die Liganden-bindende Domäne des EGFR und hemmt die Rezeptor-Autophosphorylierung, die von allen bekannten EGFR-Liganden induziert wird. Die Bindung von Panitumumab an den EGFR führt zu Verlagerung des Rezeptors ins Innere der Zelle, Hemmung des Zellwachstums, Induktion der Apoptose und Verminderung der Produktion von Interleukin 8 sowie vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor.
KRAS und NRAS sind eng verwandte Mitglieder der RAS-Onkogenfamilie. KRAS- und NRAS-Gene codieren kleine, GTP-bindende Proteine, welche in die Signaltransduktion involviert sind. Eine Vielzahl von Stimuli, einschließlich jener vom EGFR, aktivieren KRAS und NRAS, welche infolgedessen andere intrazelluläre Proteine stimulieren und dadurch die Zellproliferation, das Zellüberleben und die Angiogenese fördern.
Aktivierende Mutationen in den RAS-Genen treten häufig bei verschiedenen Tumoren des Menschen auf und sind sowohl mit der Onkogenese als auch mit der Tumorprogression in Zusammenhang gebracht worden.
Pharmakodynamische Wirkungen
In vitro-Tests und tierexperimentelle in vivo-Untersuchungen ergaben, dass Panitumumab das Wachstum und Überleben von EGFR-exprimierenden Tumorzellen hemmt. An humanen Tumor-Xenotransplantaten ohne EGFR-Expression zeigten sich keine antitumoralen Wirkungen von Panitumumab. In Tierversuchen bewirkte die zusätzliche Anwendung von Panitumumab zu Strahlentherapie, Chemotherapie oder anderen gezielt angewendeten Therapeutika eine erhöhte antitumorale Wirkung im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie, Chemotherapie oder gezielt angewendeten Therapeutika.
Hautreaktionen (einschließlich der Auswirkungen auf Nägel), die bei mit Vectibix oder anderen EGFR-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet wurden, sind bekannt dafür, dass sie mit der pharmakologischen Wirkung der Therapie in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen liegt ein Potenzial für Immunogenität vor. Daten zur Entwicklung von Anti-Panitumumab-Antikörpern wurden mit zwei verschiedenen immunologischen Untersuchungsmethoden zum Nachweis bindender Anti-Panitumumab-Antikörper ausgewertet (ELISA zum Nachweis hochaffiner Antikörper und ein Biosensor-Immunoassay zur Unterscheidung hochaffiner und wenig affiner Antikörper). Bei Patienten, deren Sera mit einer der beiden immunologischen Untersuchungsmethoden positiv getestet wurden, wurde ein biologischer in vitro-Test durchgeführt, um neutralisierende Antikörper nachzuweisen.
Als Monotherapie:
• Die Inzidenz bindender Antikörper (ausgeschlossen die Patienten, die vor der ersten Anwendung bzw. vorübergehend positiv waren) lag bei < 1 %, getestet mit ELISA mittels Säuredissoziation, und bei 3,8 %, getestet mit dem Biacore-Assay.
• Die Inzidenz neutralisierender Antikörper (ausgeschlossen die Patienten, die vor der ersten Anwendung bzw. vorübergehend positiv waren) lag bei < 1 %.
• Im Vergleich zu Patienten ohne Entwicklung von Antikörpern wurde kein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Anti-Panitumumab-Antikörpern und Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet.
In Kombination mit Irinotecan- oder Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie:
• Die Inzidenz bindender Antikörper (ausgeschlossen die Patienten, die vor der ersten Anwendung positiv waren) lag bei 1 %, getestet mit ELISA mittels Säuredissoziation, und bei < 1 %, getestet mit dem Biacore-Assay.
• Die Inzidenz neutralisierender Antikörper (ausgeschlossen die Patienten, die vor der ersten Anwendung positiv waren) lag bei < 1 %.
• Der Nachweis eines veränderten Sicherheitsprofils bei Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Vectibix getestet wurden, konnte nicht erbracht werden.
Der Nachweis der Antikörperbildung hängt von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Die beobachtete Inzidenz positiver Antikörpernachweise in einem Test kann von verschiedenen Faktoren beeinflusst werden, darunter Testmethode, Handhabung des Untersuchungsmaterials, Zeitpunkt der Probensammlung, Begleitmedikation und zugrunde liegende Krankheiten. Daher kann ein Vergleich der Inzidenz der Antikörperbildung mit der anderer Arzneimittel irreführend sein.
Klinische Wirksamkeit als Monotherapie
Die Wirksamkeit von Vectibix als Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) mit progredientem Krankheitsverlauf während oder nach der vorangegangenen Chemotherapie wurde in offenen, einarmigen Studien (585 Patienten) und in zwei randomisierten, kontrollierten Studien im Vergleich zu bester supportiver Behandlung (463 Patienten) und im Vergleich zu Cetuximab (1 010 Patienten) untersucht.
463 Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasiertem Karzinom des Kolons oder des Rektums wurden nach bestätigtem Versagen Oxaliplatin- und Irinotecan-haltiger Behandlungsschemata in eine multinationale, randomisierte, kontrollierte Studie aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und einer von zwei Behandlungen zugeteilt: 6 mg/kg Vectibix alle zwei Wochen plus beste supportive Behandlung (BSC = Best Supportive Care, ohne Chemotherapie) oder alleinige BSC. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten ihrer Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht tolerabler toxischer Wirkungen behandelt. Nach Progression des Tumorleidens konnten Patienten mit alleiniger BSC in eine Begleitstudie wechseln und erhielten 6 mg/kg Vectibix alle zwei Wochen.
Der primäre Endpunkt war PFS. Die Studie wurde retrospektiv hinsichtlich des KRAS (Exon 2)-Wildtyp-Status versus mutierten KRAS (Exon 2)-Status analysiert. Tumorproben, die bei der Primärresektion des kolorektalen Karzinoms entnommen wurden, wurden auf das Vorkommen der sieben häufigsten aktivierenden Mutationen in den Codons 12 und 13 des KRAS-Gens analysiert. Patienten (427 (92 %)) konnten bezüglich des KRAS-Status ausgewertet werden; 184 davon wiesen Mutationen auf. Die Wirksamkeitsergebnisse aus einer Analyse, bei der der potenzielle systematische Fehler durch unplanmäßige Auswertungen bereinigt wurde, sind in untenstehender Tabelle 1 dargestellt. Es wurde kein Unterschied im Gesamtüberleben (OS) zwischen beiden Gruppen festgestellt.

In einer exploratorischen Analyse von eingelagerten Tumorproben dieser Studie hatten 11 von 72 Patienten (15 %) mit RAS-Wildtyp-Tumoren, die Panitumumab erhielten, ein objektives Ansprechen im Vergleich zu nur 1 von 95 Patienten (1 %) mit einem mutierten RAS-Tumorstatus. Darüber hinaus war eine Panitumumab-Behandlung mit einem verbesserten PFS im Vergleich zu BSC bei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren assoziiert (HR = 0,38 [95 % KI: 0,27; 0,56]), jedoch nicht bei Patienten, deren Tumoren eine RAS-Mutation aufwiesen (HR = 0,98 [95 % KI: 0,73; 1,31]).
Die Wirksamkeit von Vectibix wurde auch in einer offenen Studie bei Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC untersucht. Insgesamt 1 010 Chemotherapie-refraktäre Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in eine Vectibix- oder eine Cetuximab-Behandlung randomisiert, um zu prüfen, ob Vectibix gegenüber Cetuximab nicht unterlegen ist. Der primäre Endpunkt war OS. Die sekundären Endpunkte schlossen PFS und objektive Ansprechrate (ORR) ein.
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie sind in der Tabelle 2 dargestellt.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Panitumumab, insbesondere bezüglich Hauttoxizitäten, dem von Cetuximab ähnlich. Allerdings traten bei Cetuximab Infusionsreaktionen häufiger auf (13 % versus 3 %), während Elektrolytstörungen, insbesondere Hypomagnesiämie (29 % versus 19 %), bei Panitumumab häufiger auftraten.
Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Chemotherapie
Bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC wurden bei denjenigen Patienten, die Panitumumab plus Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) erhielten, im Vergleich zu denjenigen, die alleinige Chemotherapie erhielten, das PFS, das OS und die ORR verbessert. Patienten mit zusätzlichen, über KRAS Exon 2 hinausgehenden RAS-Mutationen profitierten wahrscheinlich nicht von einer Kombination von FOLFIRI mit Panitumumab. Bei diesen Patienten wurde ein nachteiliger Effekt bei der Kombination von FOLFOX mit Panitumumab beobachtet. BRAF-Mutationen in Exon 15 wurden als prognostischer Faktor für ein schlechteres Behandlungsergebnis identifiziert. BRAF-Mutationen waren für das Ergebnis einer Panitumumab-Behandlung in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI nicht prädiktiv.
Erstlinien-Kombinationstherapie mit FOLFOX
In einer randomisierten, kontrollierten Studie mit 1 183 Patienten mit mCRC wurde die Wirksamkeit von Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leukovorin (FOLFOX) mit dem primären Endpunkt des PFS untersucht. Andere entscheidende Endpunkte schlossen OS, ORR, die Zeit bis zum Ansprechen, die Zeit bis zum Progress (TTP) und die Dauer des Ansprechens mit ein. Die Studie wurde prospektiv hinsichtlich des KRAS (Exon 2)-Tumorstatus analysiert, der bei 93 % der Patienten bestimmt werden konnte.
Es wurde eine vordefinierte retrospektive Subgruppenanalyse von 641 Patienten der 656 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC durchgeführt. Tumorproben von Patienten mit KRAS-Exon 2 (Codons 12/13)-Wildtyp-Status wurden auf weitere RAS-Mutationen im KRAS Exon 3 (Codon 61) und Exon 4 (Codons 117/146) sowie NRAS Exon 2 (Codons 12/13), Exon 3 (Codon 61) und Exon 4 (Codons 117/146) sowie BRAF Exon 15 (Codon 600) getestet. Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen in der KRAS-Exon 2-Wildtyp-Population betrug ungefähr 16 %.
Die Ergebnisse bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC und RAS-mutiertem mCRC sind in der Tabelle 3 dargestellt.

Zusätzliche Mutationen im Exon 3 von KRAS- und NRAS-Gen (Codon 59) wurden anschließend identifiziert (n = 7). Eine explorative Analyse zeigte ähnliche Ergebnisse wie jene in der vorhergehenden Tabelle.
Kombinationstherapie mit FOLFIRI
Die Wirksamkeit von Vectibix in der zweiten Therapielinie in Kombination mit Irinotecan, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leukovorin (FOLFIRI) wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie mit 1 186 Patienten mit mCRC mittels der primären Endpunkte OS und PFS ausgewertet. Andere entscheidende Endpunkte schlossen ORR, die Zeit bis zum Ansprechen, TTP und die Dauer des Ansprechens mit ein. Die Studie wurde prospektiv hinsichtlich des KRAS (Exon 2)-Tumorstatus analysiert, der bei 91 % der Patienten bestimmbar war.
Es wurde eine vordefinierte, retrospektive Subgruppenanalyse von 586 Patienten der 597 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC durchgeführt, wobei die Tumorproben dieser Patienten auf zusätzliche RAS- und BRAF-Mutationen, wie zuvor beschrieben, untersucht wurden. Die RAS/BRAF-Bestimmung lag bei 85 % (1 014 der 1 186 randomisierten Patienten). Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen (KRAS Exons 3, 4 und NRAS Exons 2, 3 und 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp-Population betrug ungefähr 19 %. Die Inzidenz der BRAF (Exon 15)-Mutation in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp-Population betrug ungefähr 8 %. Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC und mutiertem RAS mCRC sind in der Tabelle 4 dargestellt.

Die Wirksamkeit von Vectibix in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI wurde in einer einarmigen Studie mit 154 Patienten anhand des primären Endpunktes objektive Ansprechrate (ORR) ermittelt. Andere entscheidende Endpunkte schlossen PFS, die Zeit bis zum Ansprechen, TTP und die Dauer des Ansprechens mit ein.
Es wurde eine vordefinierte, retrospektive Subgruppenanalyse von 143 der 154 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC durchgeführt, in welcher Tumorproben dieser Patienten auf zusätzliche RAS-Mutationen untersucht wurden. Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen (KRAS Exons 3, 4 und NRAS Exons 2, 3 und 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp-Population betrug ungefähr 10 %.
Die Ergebnisse bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC und RAS-mutiertem mCRC aus der primären Analyse sind in der Tabelle 5 dargestellt.

Erstlinien-Kombinationstherapie mit Bevacizumab und Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltiger Chemotherapie
In einer randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Prüfung wurden Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) und Bevacizumab mit oder ohne Panitumumab in der Erstlinienbehandlung bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom angewendet (n = 1 053 [n = 823 Oxaliplatin-Kohorte, n = 230 Irinotecan-Kohorte]). Die Panitumumab-Behandlung wurde abgebrochen, da in einer Interimsanalyse eine statistisch signifikante Verminderung des PFS bei Patienten, die Panitumumab erhalten hatten, beobachtet wurde.
Das Hauptziel der Studie war ein Vergleich des PFS in der Oxaliplatin-Kohorte. In der Endauswertung betrug die Hazard Ratio für das PFS 1,27 (95 % KI: 1,06; 1,52). Das mediane PFS betrug 10,0 (95 % KI: 8,9; 11,0) und 11,4 (95 % KI: 10,5; 11,9) Monate im Behandlungsarm mit bzw. ohne Panitumumab. Es zeigte sich eine erhöhte Sterblichkeit im Behandlungsarm mit Panitumumab. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 1,43 (95 % KI: 1,11; 1,83). Das mediane Gesamtüberleben betrug 19,4 Monate (95 % KI: 18,4; 20,8) im Behandlungsarm mit Panitumumab und 24,5 Monate (95 % KI: 20,4; 24,5) im Behandlungsarm ohne Panitumumab.
Eine weitere Analyse der Wirksamkeitsdaten im Hinblick auf den KRAS (Exon 2)-Status identifizierte keine Patienten-Subgruppe, die von der Behandlung mit Panitumumab in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltiger Chemotherapie und Bevacizumab profitiert. In der KRAS-Wildtyp-Subgruppe der Oxaliplatin-Kohorte betrug die Hazard Ratio für das PFS 1,36 mit 95 % KI: 1,04; 1,77. Für die mutierte KRAS-Subgruppe betrug die Hazard Ratio für das PFS 1,25 mit 95 % KI: 0,91; 1,71. In der KRAS-Wildtyp-Subgruppe der Oxaliplatin-Kohorte wurde ein günstiger Trend für das Gesamtüberleben im Kontrollarm beobachtet (Hazard Ratio = 1,89; 95 % KI: 1,30; 2,75). Unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus wurde ein Trend zum schlechteren Überleben mit Panitumumab auch in der Irinotecan-Kohorte beobachtet (Hazard Ratio = 1,42; 95 % KI: 0,77; 2,62). Insgesamt ist die Behandlung mit Panitumumab in Kombination mit Chemotherapie und Bevacizumab unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus des Tumors mit einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Profil verbunden.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vectibix eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit kolorektalem Karzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).