Nplate®
Nplate® (Romiplostim) ist ein Peptibody, der das Knochenmark stimuliert, mehr Blutplättchen zu produzieren. Dies soll das Blutungsrisiko von Patienten mit Immunthrombozytopenie verringern.
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Fachinformationen
Nplate® (Romiplostim) ist ein Peptibody, der das Knochenmark stimuliert, mehr Blutplättchen zu produzieren. Dies soll das Blutungsrisiko von Patienten mit Immunthrombozytopenie verringern.
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Bezeichnung des Arzneimittels | Packungsgrößen | PZN |
Nplate® 250 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung | Einzelpackung | 05514991 |
Nplate® 250 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung | Bündelpackung mit 4 Einzelpackungen | 05515022 |
Nplate® 500 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung | Einzelpackung | 05515016 |
Nplate® 500 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung | Bündelpackung mit 4 Einzelpackungen | 05515039 |
Amgen
Nplate® 250/500 Mikrogramm
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Nplate® 250 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Nplate® 500 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Nplate 250 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält 250 μg Romiplostim. Nach der Rekonstitution enthalten 0,5 ml entnehmbares Volumen der Injektionslösung 250 μg Romiplostim (500 μg/ml). Zusätzlich enthält jede Durchstechflasche eine Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 μg Romiplostim entnommen werden können.
Nplate 500 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält 500 μg Romiplostim. Nach der Rekonstitution enthält 1 ml entnehmbares Volumen der Injektionslösung 500 μg Romiplostim (500 μg/ml). Zusätzlich enthält jede Durchstechflasche eine Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 μg Romiplostim entnommen werden können.
Romiplostim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli (E. coli) hergestellt.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer Injektion)
Das Pulver ist weiß.
Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Flüssigkeit.
Nplate ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline; siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
Die Behandlung sollte unter der Anleitung eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung hämatologischer Erkrankungen erfahren ist.
Dosierung
Nplate sollte einmal pro Woche als subkutane Injektion angewendet werden.
Anfangsdosis
Die Anfangsdosis von Romiplostim beträgt 1 μg/kg bezogen auf das aktuelle Körpergewicht.
Siehe Tabelle zur Dosisberechnung
Dosisberechnung
Anfangsdosis oder nachfolgende, einmal pro Woche anzuwen- dende Dosis: | Gewicht* in kg × Dosis in μg/kg = Individuelle Patientendosis in μg |
Anzuwendendes Volumen: | Dosis in μg × 1 ml/500 μg = Zu injizierende Menge in ml |
Beispiel: | Ein 75 kg schwerer Patient beginnt mit 1 μg/kg Romiplostim. Individuelle Patientendosis = 75 kg × 1 μg/kg = 75 μg Entsprechende Menge zu injizierende Nplate-Lösung = 75 μg × 1 ml/500 μg = 0,15 ml |
* Bei der Berechnung der Romiplostim-Dosis sollte immer das aktuelle Körpergewicht bei Behandlungsbeginn zugrunde gelegt werden. Nachfolgende Dosisanpassungen basieren lediglich auf Änderungen der Thrombozytenzahlen und werden in Schritten von 1 μg/kg vor- genommen (siehe untenstehende Tabelle). |
Thrombozyten- zahl (x 109/l) | Maßnahme |
< 50 | Erhöhung der einmal pro Woche anzuwendenden Dosis um 1 μg/kg |
> 150 während zwei aufeinan- derfolgender Wochen | Reduktion der einmal pro Woche anzuwendenden Dosis um 1 μg/kg |
> 250 | Aussetzen der Therapie, weiterhin wöchentliche Bestimmung der Thrombozytenzahl Sobald die Thrombozy- tenzahl auf < 150 × 109/l gefallen ist, Fortsetzung der Behandlung mit einer um 1 μg/kg verminder- ten, einmal pro Woche anzuwendenden Dosis |
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen aus E. coli stammende Proteine.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Erneutes Auftreten von Thrombozytopenie und Blutungen nach Ende der Behandlung
Nach Absetzen der Romiplostim-Behandlung ist ein erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie wahrscheinlich. Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, wenn die Behandlung mit Romiplostim bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt wird. Patienten sollten nach Absetzen von Romiplostim hinsichtlich eines Abfalls ihrer Thrombozytenzahl engmaschig überwacht und zur Vermeidung von Blutungen medizinisch betreut werden. Es wird empfohlen, nach dem Abbruch der Behandlung mit Romiplostim die ITP-Behandlung gemäß der aktuellen Behandlungsrichtlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische Maßnahmen können den Abbruch der Behandlung mit Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern, die Aufhebung der Antikoagulation oder Thrombozytentransfusionen einschließen.
Erhöhtes Retikulin im Knochenmark
Es wird angenommen, dass erhöhtes Retikulin im Knochenmark eine Folge der TPO-Rezeptor-Stimulation ist, die zu einer Vermehrung von Megakaryozyten im Knochenmark führt, welche in der Folge Zytokine freisetzen können. Morphologische Veränderungen der peripheren Blutzellen können auf ein erhöhtes Retikulin hindeuten, das mittels Knochenmarkbiopsie nachgewiesen werden kann. Daher werden vor und während einer Behandlung mit Romiplostim Untersuchungen auf morphologische Zellabnormitäten mittels eines peripheren Blutausstrichs und großen Blutbilds („complete blood count“, CBC) empfohlen. Informationen zum Anstieg von Retikulin, der in klinischen Prüfungen mit Romiplostim beobachtet wurde, sind im Abschnitt 4.8 zu finden.
Falls ein Wirkungsverlust und ein abnormer peripherer Blutausstrich bei Patienten beobachtet werden, sollte die Anwendung von Romiplostim abgebrochen, eine ärztliche Untersuchung vorgenommen und eine Knochenmarkbiopsie mit entsprechender Färbung zum Retikulinnachweis in Betracht gezogen werden. Falls verfügbar, sollte ein Vergleich mit einer früheren Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden. Falls die Wirkung erhalten bleibt und beim Patienten ein abnormer peripherer Blutausstrich beobachtet wird, sollte der Arzt die klinisch angemessenen Schlüsse ziehen, welche die Erwägung einer Knochenmarkbiopsie einschließen. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Romiplostim-Behandlung und alternativer ITP-Therapieoptionen sollte erneut beurteilt werden.
Thrombotische/thromboembolische Komplikationen
Thrombotische/thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombosen, Lungenembolien und Myokardinfarkte, wurden bei der Anwendung von Romiplostim bei Patienten mit ITP beobachtet. Diese Ereignisse traten unabhängig von der Thrombozytenzahl auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit thrombotischer/thromboembolischer Ereignisse, die in klinischen Studien beobachtet wurden, lag für Romiplostim bei 6,0 % und für Placebo bei 3,6 %. Vorsicht ist geboten, wenn Romiplostim bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolie einschließlich, aber nicht beschränkt auf ererbte (z. B. Faktor-V-Leiden) oder erworbene Risikofaktoren (z. B. AT III-Mangel, Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenes Alter, Patienten mit verlängerten Immobilisationsperioden, Malignome, Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie, Operation/Trauma, Adipositas und Rauchen angewendet wird. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome thrombotischer/thromboembolischer Ereignisse zu überwachen und diese gemäß den institutionellen Richtlinien und der medizinischen Standardpraxis umgehend zu behandeln.
Fälle von thromboembolischen Ereignissen (TEE’s), einschließlich Pfortaderthrombose, wurden bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Romiplostim erhielten, berichtet. Romiplostim sollte in diesen Populationen mit Vorsicht angewendet werden. Die Anleitung zur Dosisanpassung sollte befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Medikationsfehler
Es wurde über Medikationsfehler, einschließlich Über- und Unterdosierung, bei Patienten berichtet, die Nplate erhielten. Die Anleitungen zur Dosisberechnung und Dosisanpassung sollten befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Eine Überdosierung kann zu einem übermäßigen Anstieg der Thrombozytenzahlen führen, der mit thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen in Zusammenhang steht. Wenn die Thrombozytenzahlen übermäßig erhöht sind, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahlen sind zu überwachen. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate ist entsprechend der Empfehlungen zur Dosierung und Anwendung durchzuführen. Eine Unterdosierung kann zu niedrigeren Thrombozytenzahlen als erwartet und zu möglichen Blutungen führen. Die Thrombozytenzahlen sollten bei Patienten, die Nplate erhalten, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.9).
Progression vorbestehender Myelodysplastischer Syndrome (MDS)
Ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für Romiplostim ist nur für die Behandlung einer mit ITP assoziierten Thrombozytopenie nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.1). Romiplostim darf nicht bei anderen Erkrankungen angewendet werden, die mit Thrombozytopenie einhergehen.
Die Diagnose der ITP bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss von anderen mit Thrombozytopenie einhergehenden klinischen Entitäten bestätigt worden sein. Insbesondere muss die Diagnose eines MDS ausgeschlossen sein. Eine Knochenmarkpunktion und -biopsie sollten in der Regel während der Dauer der Erkrankung und Behandlung bei Patienten mit systemischen Symptomen oder abnormen Zeichen, wie z. B. erhöhten peripheren Blastenzellen, durchgeführt worden sein.
In klinischen Studien zur Behandlung von MDS-Patienten mit Romiplostim wurden Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet und es wurden Fälle einer Krankheitsprogression von MDS zu AML berichtet. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit MDS-Patienten wurde die Behandlung mit Romiplostim aufgrund einer numerischen Häufung von Krankheitsprogression zu AML und einer Erhöhung zirkulierender Blasten von mehr als 10 % bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, vorzeitig beendet. Bei den beobachteten MDS-Fällen mit Krankheitsprogression zu einer AML war für Patienten mit einer initialen MDS-Klassifikation RAEB-1 eine Krankheitsprogression zu AML wahrscheinlicher als für Patienten mit einem MDS geringeren Risikos.
Außerhalb von klinischen Studien darf Romiplostim nicht zur Behandlung einer durch MDS bedingten Thrombozytopenie oder zur Behandlung einer Thrombozytopenie anderer Ursachen als ITP angewendet werden.
Verlust des Ansprechens auf Romiplostim
Ein Verlust des Ansprechens oder das Versagen, ein Ansprechen der Thrombozyten durch die Behandlung mit Romiplostim innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches aufrechtzuerhalten, sollte eine Suche nach ursächlichen Faktoren, einschließlich Immunogenität (siehe Abschnitt 4.8) und Vermehrung von Retikulin im Knochenmark (siehe oben), nach sich ziehen.
Auswirkungen von Romiplostim auf rote und weiße Blutzellen
Veränderungen in den Parametern roter (Verringerung) und weißer (Anstieg) Blutzellen wurden in präklinischen Toxizitätsstudien (Ratte und Affe) und auch bei ITP-Patienten beobachtet. Eine gleichzeitige Anämie und Leukozytose (innerhalb eines 4-wöchigen Zeitfensters) kann bei Patienten unabhängig vom Splenektomie-Status auftreten. Diese Auswirkungen wurden allerdings häufiger bei Patienten beobachtet, die sich vorher einer Splenektomie unterzogen hatten. Eine Überwachung dieser Parameter sollte bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt werden, in Erwägung gezogen werden.
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Mögliche Wechselwirkungen von Romiplostim mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln aufgrund von Plasmaproteinbindungen sind derzeit unbekannt.
Arzneimittel für die ITP-Behandlung, die in klinischen Studien in Kombination mit Romiplostim eingesetzt wurden, umfassten Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenöse Immunglobuline (IVIG) und Anti-D-Immunglobuline. Wenn Romiplostim mit anderen Arzneimitteln zur ITP-Behandlung kombiniert wird, sollten die Thrombozytenzahlen überwacht werden, um zu verhindern, dass diese außerhalb des empfohlenen Bereiches liegen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Anwendung von Kortikosteroiden, Danazol und Azathioprin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Romiplostim gegebenenfalls reduziert oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Um Thrombozytenzahlen unterhalb des empfohlenen Bereiches zu vermeiden, sollten die Thrombozytenzahlen bei der Reduktion bzw. beim Absetzen anderer ITP-Therapien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Romiplostim bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Romiplostim die Plazenta passiert und die fötalen Thrombozytenzahlen erhöht. Postimplantationsverluste und eine leicht erhöhte perinatale Mortalität der Jungtiere traten in tierexperimentellen Studien ebenfalls auf (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Romiplostim während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Romiplostim/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Romiplostim verzichtet werden soll/die Behandlung mit Romiplostim zu unterbrechen ist. Dabei sollen sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Erfahrungen zur Fertilität vor.
Nplate hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien traten bei einigen Patienten leichte bis mäßige, vorübergehende Schwindelanfälle auf.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen ITP-Patienten, welche Romiplostim in 4 kontrollierten und 5 nicht-kontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, 91,5 % (248/271). Die mittlere Dauer der Romiplostim-Exposition in dieser Studienpopulation war 50 Wochen.
Die schwersten Nebenwirkungen, die während der Anwendung von Nplate auftreten können, beinhalten: erneutes Auftreten von Thrombozytopenie und Blutungen nach Absetzen der Behandlung, Retikulinvermehrung im Knochenmark, thrombotische/ thromboembolische Komplikationen, Medikationsfehler und Progression eines vorbestehenden MDS zu AML. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen schließen Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Fälle von Hautausschlag, Urtikaria und Angioödem) und Kopfschmerzen ein.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäß MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Siehe Tabelle.
Systemorganklassen gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis*** | Gastroenteritis, Pharyngitis***, Konjunktivitis***, Infektion des Ohres***, Sinusitis***/****, Bronchitis**** | Influenza, örtlich begrenzte Infektion, Nasopharyngitis |
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Multiples Myelom, Myelofibrose | ||
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Knochenmarkstörung*, Thrombo- zytopenie*, Anämie | Aplastische Anämie, Knochenmarkver- sagen, Leukozytose, Splenomegalie, Thrombozythämie, erhöhte Thrombozy- tenzahl, abnorme Thrombozytenzahl | |
Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlich- keit** | Angioödem | |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Alkoholintoleranz, Anorexie, verringerter Appetit, Dehydratation, Gicht | ||
Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflosigkeit | Depression, Alpträume | |
Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Schwindelgefühl, Migräne, Parästhesie | Klonus, Dysgeusie, Hypästhesie, Hypo- geusie, periphere Neuropathie, Sinus- transversus-Thrombose |
Augenerkrankungen | Konjunktivale Hämorrhagie, Störung der Akkommodation, Blindheit, Funktions- störung des Auges, juckende Augen, gesteigerte Tränensekretion, Stauungs- papille, Sehstörungen | ||
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo | ||
Herzerkrankungen | Palpitationen | Myokardinfarkt, erhöhte Herzfrequenz | |
Gefäßerkrankungen | Rötungen Tiefe Venenthrombose | Hypotonie, periphere Embolie, periphere Ischämie, Phlebitis, oberflächliche Thrombophlebi- tis, Thrombose, Erythromelalgie | |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Schmerzen im Oropharynx*** | Lungenembolie* | Husten, Rhinorrhö, trockener Hals, Dys- pnoe, Verstopfung der Nase, schmerz- hafte Atmung |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Schmerzen im Oberbauch*** | Übelkeit, Diarrhö, Abdominal- schmerzen, Konstipation, Dyspep- sie | Erbrechen, rektale Hämorrhagie, Mund- geruch, Dysphagie, gastroösophagealer Reflux, Hämatochezie, Hämorrhagie im Mund, Magenbeschwerden, Stomatitis, Zahnverfärbung |
Leber- und Gallenerkrankungen | Pfortaderthrombose, Erhöhung der Transaminase | ||
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Pruritus, Ekchymose, Hautaus- schlag | Alopezie, photosensible Reaktion, Akne, Kontaktdermatitis, trockene Haut, Ekzem, Erythem, exfoliativer Hautaus- schlag, ungewöhnliches Haarwachstum, Prurigo, Purpura, papulöser Hautaus- schlag, juckender Hautausschlag, Haut- knötchen, ungewöhnlicher Hautgeruch, Urtikaria | |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Knochen- schmerzen | Anspannung der Muskeln, muskuläre Schwäche, Schulterschmerzen, Muskel- zuckungen | |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Proteinurie | ||
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Vaginale Hämorrhagie | ||
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fatigue, periphere Ödeme, Influen- za-ähnliche Erkrankung, Schmer- zen, Asthenie, Pyrexie, Schüttel- frost, Reaktion an der Injektions- stelle, periphere Schwellungen*** | Hämorrhagie an der Injektionsstelle, Brustschmerzen, Reizbarkeit, Malaise, Gesichtsödem, Hitzegefühl, Nervosität | |
Untersuchungen | Erhöhter Blutdruck, erhöhte Laktatde- hydrogenase im Blut, erhöhte Körpertem- peratur, Gewichtsabnahme, Gewichtszu- nahme | ||
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Kontusion |
Bei Ratten wurden nach Gabe einer Einzeldosis von 1 000 μg/kg oder bei Affen nach wiederholter Anwendung von 500 μg/kg Romiplostim (das 100- bzw. 50-Fache der maximalen klinischen Dosis von 10 μg/kg) keine Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung können die Thrombozytenzahlen übermäßig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Sollte die Thrombozytenzahl übermäßig ansteigen, ist Nplate abzusetzen, und die Thrombozytenzahlen sollten überwacht werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code: B02BX04
Wirkmechanismus
Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein („Peptibody“), das intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des TPO-Rezeptors (auch als cMpl bezeichnet) zur Steigerung der Thrombozytenproduktion aktiviert. Das Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen Immunglobulin-IgG1-Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit am C-Terminus kovalent an eine Peptidkette mit zwei TPO-Rezeptor-bindenden Domänen gebunden ist.
Die Aminosäuresequenz von Romiplostim besitzt keine Homologie zu endogenem TPO. In präklinischen und klinischen Studien traten keine Kreuzreaktionen zwischen Antikörpern gegen Romiplostim und endogenem TPO auf.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden im Rahmen einer Dauerbehandlung von bis zu 3 Jahren untersucht. In klinischen Studien führte die Behandlung mit Romiplostim zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Thrombozytenzahl. Der Zeitraum bis zum Erreichen der maximalen Wirkung auf die Thrombozytenzahl beträgt, unabhängig von der Dosis, etwa 10 – 14 Tage. Nach einer subkutanen Einzeldosis von 1 bis 10 μg/kg Romiplostim bei ITP-Patienten lagen die Thrombozytenzahlen innerhalb von 2 – 3 Wochen bei Spitzenwerten vom 1,3- bis 14,9-Fachen des Ausgangswertes, wobei das Ansprechen bei den Patienten variierte. Die Thrombozytenzahlen von ITP-Patienten, welche sechsmal eine jeweils einmal pro Woche anzuwendende Dosis von 1 oder 3 μg/kg Romiplostim erhielten, lagen bei den meisten Patienten im Bereich von 50 bis 450 × 109/l. Von den 271 Patienten, die im Rahmen von klinischen ITP-Studien Romiplostim erhielten, waren 55 (20 %) im Alter von 65 Jahren und älter und 27 (10 %) waren 75 Jahre und älter. In den Placebo-kontrollierten Studien wurden bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit insgesamt keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
Ergebnisse der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudien
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden in zwei Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien bei erwachsenen ITP-Patienten untersucht, die vor Studienbeginn mindestens eine Behandlung abgeschlossen hatten und für das gesamte Spektrum derartiger ITP-Patienten repräsentativ sind.
In der Studie S1 (20030212) wurden nicht-splenektomierte Patienten untersucht, die gegenüber vorangegangenen Therapien ein ungenügendes Ansprechen zeigten oder diese nicht vertrugen. Bei Studienbeginn lag die ITP-Diagnose der Patienten im Median 2,1 Jahre (Bereich: 0,1 bis 31,6) zurück. Die Patienten hatten sich vor Studienbeginn im Median 3 ITP-Behandlungen (Bereich: 1 bis 7) unterzogen. Vorangegangene Behandlungen schlossen Kortikosteroide (90 % aller Patienten), Immunglobuline (76 %), Rituximab (29 %), zytotoxische Therapien (21 %), Danazol (11 %) und Azathioprin (5 %) ein. Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 19 × 109/l.
In der Studie S2 (20030105) wurden splenektomierte Patienten untersucht, bei welchen eine Thrombozytopenie bestehen blieb. Bei Studienbeginn lag die ITP-Diagnose der Patienten im Median 8 Jahre (Bereich: 0,6 bis 44,8) zurück. Zusätzlich zur Splenektomie waren die Patienten bis zum Studienbeginn im Median 6 ITP-Behandlungen (Bereich: 3 bis 10) unterzogen worden. Diese vorangegangenen Behandlungen schlossen Kortikosteroide (98 % aller Patienten), Immunglobuline (97 %), Rituximab (71 %), Danazol (37 %), zytotoxische Therapien (68 %) und Azathioprin (24 %) ein. Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 14 × 109/l.
Das Studiendesign war für beide Studien ähnlich. Die Patienten (≥ 18 Jahre) wurden in einem Verhältnis von 2 : 1 randomisiert und erhielten eine Anfangsdosis von 1 μg/kg Romiplostim oder Placebo. Die Patienten erhielten über 24 Wochen einmal pro Woche subkutane Injektionen. Die Dosierung wurde angepasst, um eine Thrombozytenzahl von 50 – 200 × 109/l aufrechtzuerhalten. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand der Zunahme des Anteils der Patienten mit einem dauerhaften Ansprechen der Thrombozyten bestimmt. Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis betrug für splenektomierte Patienten 3 μg/kg und für nicht-splenektomierte Patienten 2 μg/kg.
Ein signifikant höherer Anteil der mit Romiplostim behandelten Patienten erzielte in beiden Studien ein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozyten verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten. Nach den ersten 4 Studienwochen konnte während der 6-monatigen Behandlungsperiode in den Placebo-kontrollierten Studien bei 50 % bis 70 % der Patienten durch Romiplostim eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l aufrechterhalten werden. In der Placebogruppe konnten 0 % bis 7 % der Patienten während der 6-monatigen Behandlung ein Ansprechen der Thrombozyten erreichen. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend aufgeführt.
Siehe Tabelle.
Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der Placebo-kontrollierten Studien zur Wirksamkeit
Studie 1 nicht-splenektomierte Patienten | Studie 2 splenektomierte Patienten | Studien 1 & 2 kombiniert | ||||
Romiplostim (n = 41) | Placebo (n = 21) | Romiplostim (n = 42) | Placebo (n = 21) | Romiplostim (n = 83) | Placebo (n = 42) | |
Anzahl (%) Patienten mit dauerhaftem Thrombozyten- ansprechena | 25 (61 %) | 1 (5 %) | 16 (38 %) | 0 (0 %) | 41 (50 %) | 1 (2 %) |
(95 % KI) | (45 %, 76 %) | (0 %, 24 %) | (24 %, 54 %) | (0 %, 16 %) | (38 %, 61 %) | (0 %, 13 %) |
p-Wert | < 0,0001 | 0,0013 | < 0,0001 | |||
Anzahl (%) Patienten mit Gesamt- thrombozyten- ansprechenb | 36 (88 %) | 3 (14 %) | 33 (79 %) | 0 (0 %) | 69 (83 %) | 3 (7 %) |
(95 % KI) | (74 %, 96 %) | (3 %, 36 %) | (63 %, 90 %) | (0 %, 16 %) | (73 %, 91 %) | (2 %, 20 %) |
p-Wert | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
Mittlere Anzahl Wochen mit Thrombozyten- ansprechenc | 15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
SD | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
p-Wert | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
Anzahl (%) Patienten, die Notfall- Therapien benötigtend | 8 (20 %) | 13 (62 %) | 11 (26 %) | 12 (57 %) | 19 (23 %) | 25 (60 %) |
(95 % KI) | (9 %, 35 %) | (38 %, 82 %) | (14 %, 42 %) | (34 %, 78 %) | (14 %, 33 %) | (43 %, 74 %) |
p-Wert | 0,001 | 0,0175 | < 0,0001 | |||
Anzahl (%) Patienten mit dauerhaftem Thrombozyten- ansprechen bei stabiler Dosise | 21 (51 %) | 0 (0 %) | 13 (31 %) | 0 (0 %) | 34 (41 %) | 0 (0 %) |
(95 % KI) | (35 %, 67 %) | (0 %, 16 %) | (18 %, 47 %) | (0 %, 16 %) | (30 %, 52 %) | (0 %, 8 %) |
p-Wert | 0,0001 | 0,0046 | < 0,0001 |
Die Pharmakokinetik von Romiplostim beinhaltete eine zielvermittelte Disposition, welche wahrscheinlich durch TPO-Rezeptoren auf Thrombozyten und anderen Zellen der thrombopoetischen Zelllinie, wie z. B. Megakaryozyten, vermittelt ist.
Resorption
Nach subkutaner Anwendung von 3 bis 15 μg/kg Romiplostim wurden maximale Serumkonzentrationen von Romiplostim bei ITP-Patienten nach 7 – 50 Stunden (im Median 14 Stunden) erreicht. Die Serumkonzentrationen variierten innerhalb der Patientenpopulation und korrelierten nicht mit der angewendeten Dosis. Die Serumkonzentrationen von Romiplostim scheinen invers mit den Thrombozytenzahlen zu korrelieren.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Romiplostim nach intravenöser Anwendung von Romiplostim sank bei gesunden Probanden nicht-linear von 122 über 78,8 auf 48,2 ml/kg bei intravenösen Dosen von 0,3, 1,0 bzw. 10 μg/kg. Dieser nicht-lineare Abfall des Verteilungsvolumens stimmt mit der zielvermittelten Bindung von Romiplostim (an Megakaryozyten und Thrombozyten) überein, welche bei Anwendung höherer Dosen gesättigt sein könnte.
Elimination
Die Eliminations-Halbwertszeit von Romiplostim bei ITP-Patienten variierte von 1 bis 34 Tagen (im Median 3,5 Tage). Die Ausscheidung von Serum-Romiplostim hängt teilweise vom TPO-Rezeptor auf den Thrombozyten ab. Als Ergebnis für eine angewendete Dosis weisen Patienten mit hohen Thrombozytenzahlen niedrige Serumkonzentrationen auf und umgekehrt. In einer anderen klinischen ITP-Studie konnte nach 6 wöchentlichen Dosen von Romiplostim (3 μg/kg) keine Akkumulation bzgl. der Serumkonzentration festgestellt werden.
Besondere Populationen
Die Pharmakokinetik von Romiplostim bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Romiplostim scheint nicht in einem klinisch signifikanten Ausmaß durch Alter, Gewicht und Geschlecht beeinflusst zu werden.
Toxizitätsstudien mit Romiplostim bei wiederholter Gabe wurden an Ratten über 4 Wochen und an Affen über bis zu 6 Monate durchgeführt. Im Allgemeinen konnten die während dieser Studien beobachteten Effekte auf die thrombopoetische Aktivität von Romiplostim zurückgeführt werden und fielen unabhängig von der Studiendauer ähnlich aus. Reaktionen an der Einstichstelle waren ebenfalls auf die Anwendung von Romiplostim zurückzuführen. Im Knochenmark von Ratten wurde bei allen getesteten Dosierungen eine Myelofibrose beobachtet. In diesen Studien wurde nach einer 4-wöchigen Erholungsphase nach Beendigung der Behandlung keine Myelofibrose mehr bei den Tieren beobachtet, was auf eine Reversibilität hinweist.
In 1-monatigen Toxizitätsstudien an Ratten und Affen konnte eine milde Reduktion der Anzahl der roten Blutzellen, des Hämatokrits und des Hämoglobins beobachtet werden. Ebenfalls zeigte sich ein stimulierender Effekt auf die Leukozytenproduktion, da die Anzahl der peripheren Blutzellen wie der Neutrophilen, Lymphozyten, Monozyten und Eosinophilen leicht erhöht war. In der länger andauernden chronischen Studie an Affen, in der Romiplostim für 6 Monate angewendet wurde und in der die Anwendung von Romiplostim von dreimal pro Woche auf einmal pro Woche reduziert wurde, war keine Wirkung auf die erythroiden und leukozytären Zelllinien zu sehen. Zusätzlich zeigte Romiplostim in den Zulassungsstudien der Phase 3 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten keinerlei Auswirkungen auf die Zelllinien der roten und weißen Blutkörperchen.
Aufgrund der Bildung neutralisierender Antikörper bei Ratten verringerten sich bei verlängerter Anwendungsdauer häufig die pharmakodynamischen Wirkungen von Romiplostim. In toxikokinetischen Studien zeigte sich keine Wechselwirkung zwischen Antikörpern und den gemessenen Konzentrationen. Obwohl hohe Dosen in den tierexperimentellen Studien untersucht worden sind, konnte aufgrund der Unterschiede zwischen den Labortieren und dem Menschen hinsichtlich der Empfindlichkeit gegenüber der pharmakodynamischen Wirkung von Romiplostim und dem Effekt neutralisierender Antikörper ein Sicherheitsbereich nicht verlässlich abgeschätzt werden.
Karzinogenese
Das karzinogene Potenzial von Romiplostim wurde nicht untersucht. Daher bleibt das Risiko einer möglichen Karzinogenität von Romiplostim beim Menschen unbekannt.
Reproduktionstoxikologie
In allen Entwicklungsstudien wurden neutralisierende Antikörper gebildet, die die Wirkung von Romiplostim gehemmt haben könnten. In embryo-fetalen Entwicklungsstudien mit Mäusen und Ratten trat nur bei Mäusen ein verringertes Gewicht der Muttertiere auf. Bei Mäusen gab es Hinweise auf erhöhte Post-Implantationsverluste. In einer pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie mit Ratten traten eine Verlängerung der Gestationsdauer sowie eine geringe Erhöhung der Inzidenz der perinatalen Sterblichkeit des Nachwuchses auf. Bei Ratten überwindet Romiplostim bekannterweise die Plazentaschranke und kann von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergehen und die fetale Thrombozytenproduktion anregen. Romiplostim zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten.
Mannitol (E 421)
Sucrose
Histidin
Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)
Polysorbat 20
Lösungsmittel:
Wasser für Injektionszwecke
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Kann für einen Zeitraum von 30 Tagen aus dem Kühlschrank entnommen und bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert werden, sofern es in der Originalverpackung aufbewahrt wird.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Pulver:
5 ml Durchstechflasche (Glas Typ I, klar) für eine Einzeldosis, mit einem Stopfen (Chlorobutylgummi), einem Siegel (Aluminium) und einem Abzieh-Schnappdeckel (Polypropylen).
Lösungsmittel:
Nplate 250 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung:
Fertigspritze (Glas Typ I, klar, mit Kolben aus Bromobutylgummi) mit 0,72 ml Wasser für Injektionszwecke für die Rekonstitution.
Nplate 500 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung:
Fertigspritze (Glas Typ I, klar, mit Kolben aus Bromobutylgummi) mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke für die Rekonstitution.
Packungsgröße:
Nplate 250 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung:
Nplate ist als Einzelpackung oder Bündelpackung mit 4 Einzelpackungen erhältlich. Jede Packung enthält:
1 Durchstechflasche mit 250 Mikrogramm Romiplostim.
1 Fertigspritze mit 0,72 ml Wasser für Injektionszwecke für die Rekonstitution.
1 Kolbenstange für die Fertigspritze.
1 steriler Adapter für die Durchstechflasche.
1 sterile 1 ml Luer-Lock-Spritze.
1 sterile Injektionsnadel mit Sicherheitssystem.
4 Alkoholtupfer.
Nplate 500 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung:
Nplate ist als Einzelpackung oder Bündelpackung mit 4 Einzelpackungen erhältlich. Jede Packung enthält:
1 Durchstechflasche mit 500 Mikrogramm Romiplostim.
1 Fertigspritze mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke für die Rekonstitution.
1 Kolbenstange für die Fertigspritze.
1 steriler Adapter für die Durchstechflasche.
1 sterile 1 ml Luer-Lock-Spritze.
1 sterile Injektionsnadel mit Sicherheitssystem.
4 Alkoholtupfer.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Nplate ist ein steriles, aber nicht konserviertes Arzneimittel und ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt. Nplate sollte gemäß guter aseptischer Praxis rekonstituiert werden.
Nplate 250 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Nplate 250 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte mit 0,72 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 0,5 ml zu erzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 μg Romiplostim entnommen werden können (siehe untenstehende Tabelle „Inhalt der Durchstechflasche“).
Nplate 500 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Nplate 500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte mit 1,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 1 ml zu erzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 μg Romiplostim entnommen werden können (siehe untenstehende Tabelle „Inhalt der Durchstechflasche“).
Inhalt der Durchstechflasche:
Nplate- Durchstech- flasche zum Einmal- gebrauch | Gesamtmenge Romiplostim in der Durch- stechflasche | Volumen sterilen Wassers für Injektions- zwecke | Entnehmbares Arzneimittel und Volumen | End- konzentration | ||
250 μg | 375 μg | + | 0,72 ml | = | 250 μg in 0,50 ml | 500 μg/ml |
500 μg | 625 μg | + | 1,20 ml | = | 500 μg in 1,00 ml | 500 μg/ml |
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Niederlande
EU/1/08/497/005
EU/1/08/497/006
EU/1/08/497/007
EU/1/08/497/008
Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Februar 2009
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Dezember 2013
Februar 2025
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Verschreibungspflichtig
1 oder 4 Durchstechflasche(n) mit 250 μg Romiplostim
1 oder 4 Durchstechflasche(n) mit 500 μg Romiplostim
AMGEN GmbH
Riesstraße 24
80992 München
Tel.: 089 149096-0
Fax: 089 149096-2000
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MedInfo-Hotline: 0800 - 264 36 44
medinfo.amgen.de
Das beauflagte Schulungsmaterial für Patienten und Ärzte für Nplate kann über folgende Internetseite bezogen werden:
www.Nplate-RM.de