Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen.
ATC-Code: C10AX13

Wirkmechanismus

Evolocumab bindet selektiv an PCSK9 und verhindert die Bindung von zirkulierendem PCSK9 an den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) auf der Leberzelloberfläche; dadurch unterbindet es den PCSK9-vermittelten Abbau des LDLR. Ansteigende LDLR-Spiegel in der Leber führen zu assoziierten Senkungen des LDL-Cholesterins (LDL-C) im Serum.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien senkte Evolocumab ungebundenes PCSK9, LDL-C, TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ ApoA1, VLDL-C, TG und Lp(a) und erhöhte HDL-C und ApoA1 bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie.

Eine einzelne subkutane Anwendung von 140 mg oder 420 mg Evolocumab resultierte in einer maximalen Unterdrückung von zirkulierendem ungebundenen PCSK9 nach 4 Stunden, gefolgt von einer Abnahme von LDL-C, welches als Reaktion einen mittleren Nadir nach 14 bzw. 21 Tagen erreichte. Die Änderungen von ungebundenem PCSK9 und Serum-Lipoproteinen waren nach Absetzen von Evolocumab reversibel. Während der Auswaschphase von Evolocumab wurde kein Anstieg von ungebundenem PCSK9 oder LDL-C über den Ausgangswert beobachtet, was nahelegt, dass keine kompensierenden Mechanismen zur Erhöhung der Produktion von PCSK9 und LDL-C während der Behandlung auftreten.

Subkutane Behandlungsschemata von 140 mg alle zwei Wochen und 420 mg einmal monatlich waren bezüglich der durchschnittlichen LDL-C-Senkung (Mittelwerte in Wochen 10 und 12) gleichwertig und ergaben – 72 % bis – 57 % des Ausgangswerts im Vergleich mit Placebo. Die Behandlung mit Evolocumab ergab eine ähnliche Absenkung des LDL-C, wenn es allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien angewendet wurde.

Klinische Wirksamkeit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie

Mit Evolocumab wurde bereits ab Woche 1 eine LDL-C-Absenkung um etwa 55 % bis 75 % erreicht und während der Langzeittherapie aufrechterhalten. In der Regel wurde das maximale Ansprechen innerhalb von ein bis zwei Wochen mit Dosierungen von 140 mg alle zwei Wochen und 420 mg einmal monatlich erreicht. Evolocumab war bei allen Subgruppen im Vergleich zu Placebo und Ezetimib wirksam, wobei keine relevanten Unterschiede zwischen den Subgruppen beobachtet wurden, wie Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Region, Body-Mass-Index, „National Cholesterol Education Program“-Risiko, aktueller Raucherstatus, Ausgangs-Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit (CHD), frühes CHD-Risiko in der Familienanamnese, Glucosetoleranz-Status (d. h. Diabetes mellitus Typ 2, metabolisches Syndrom oder keines von beiden), Bluthochdruck, Statindosis und -wirkstärke, Ausgangswert von ungebundenem PCSK9, Ausgangswert von LDL-C und Ausgangswert von Triglyzeriden (TG).

Bei 80 – 85 % aller Patienten mit primärer Hyperlipidämie, die mit einer von beiden Dosen behandelt wurden, zeigte Evolocumab eine ≥ 50 %ige LDL-C-Senkung im Mittel in den Wochen 10 bis 12. Bis zu 99 % der Patienten, die mit einer von beiden Evolocumab-Dosen behandelt wurden, erreichten ein LDL-C von < 2,6 mmol/l, und bis zu 95 % erreichten ein LDL-C von < 1,8 mmol/l im Mittel in den Wochen 10 bis 12.

Kombination mit einem Statin und einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien

LAPLACE-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studie über 12 Wochen bei 1.896 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, die randomisiert wurden, um Evolocumab in Kombination mit Statinen (Rosuvastatin, Simvastatin oder Atorvastatin) zu erhalten. Evolocumab wurde in der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe mit Placebo und in der Atorvastatin-Gruppe mit Placebo und Ezetimib verglichen.

Repatha senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo in den Rosuvastatin- und Simvastatin-Gruppen und gegenüber Placebo und Ezetimib in der Atorvastatin-Gruppe (p < 0,001). Repatha senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG und Lp(a) und erhöhte HDL-C vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo in den Rosuvastatin- und Simvastatin-Gruppen (p < 0,05) und senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 und Lp(a) gegenüber Placebo und Ezetimib in der Atorvastatin-Gruppe (p < 0,001) (siehe Tabellen 2 und 3).

RUTHERFORD-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie über 12 Wochen bei 329 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die lipidsenkende Therapien erhielten. Repatha senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo (p < 0,001). Repatha senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG und Lp(a) und erhöhte HDL-C und ApoA1 vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo (p < 0,05) (siehe Tabelle 2).



Patienten mit Statin-Intoleranz

GAUSS-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Ezetimib-kontrollierte Studie über 12 Wochen bei 307 Patienten, die eine Statin-Intoleranz hatten oder eine wirksame Dosis eines Statins nicht vertrugen. Repatha senkte signifikant LDL-C im Vergleich mit Ezetimib (p < 0,001). Repatha senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 und Lp(a) vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Ezetimib (p < 0,001) (siehe Tabelle 3).

Behandlung in Abwesenheit eines Statins

MENDEL-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-kontrollierte Studie mit Repatha über 12 Wochen bei 614 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie. Repatha senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo und Ezetimib (p < 0,001). Repatha senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 und Lp(a) vom Ausgangswert auf die Mittelwerte in Wochen 10 und 12 gegenüber Placebo und Ezetimib (p < 0,001) (siehe Tabelle 3).



Langzeitwirksamkeit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie

DESCARTES war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie über 52 Wochen bei 901 Patienten mit Hyperlipidämie, die nur eine diätetische Therapie, Atorvastatin oder eine Kombination von Atorvastatin und Ezetimib erhielten. Repatha 420 mg einmal monatlich senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 52 gegenüber Placebo (p < 0,001). Die Wirkungen der Behandlung konnten über 1 Jahr aufrechterhalten werden, was durch Absenkung von LDL-C von Woche 12 bis Woche 52 nachgewiesen wurde. Die Absenkung von LDL-C vom Ausgangswert auf den Wert in Woche 52 war gegenüber Placebo über die lipidsenkenden Basistherapien, die für LDL-C und kardiovaskuläre Risiken optimiert waren, konsistent.

Repatha senkte signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG und Lp(a) und erhöhte HDL-C und ApoA1 in Woche 52 gegenüber Placebo (p < 0,001) (siehe Tabelle 4 ).



OSLER und OSLER-2 waren zwei randomisierte, kontrollierte, offene Verlängerungsstudien zur Untersuchung der Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Repatha bei Patienten, die die Behandlung in einer Vorläuferstudie abgeschlossen haben. In jeder Verlängerungsstudie wurden Patienten im Verhältnis 2 : 1 randomisiert, um im ersten Jahr der Studie entweder Repatha plus Standardtherapie (Evolocumab-Gruppe) oder Standardtherapie allein (Kontrollgruppe) zu erhalten. Am Ende des ersten Jahres (Woche 52 in OSLER und Woche 48 in OSLER-2) traten Patienten in die Repatha-Phase ein, in der alle Patienten Repatha offen für entweder weitere 4 Jahre (OSLER) oder 2 Jahre (OSLER-2) erhielten.

Insgesamt wurden 1.324 Patienten in OSLER eingeschlossen. Im Vergleich zur Kontrolle senkte Repatha 420 mg einmal monatlich signifikant LDL-C in Woche 12 und Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert (nominal p < 0,001). Die Behandlungseffekte wurden über 272 Wochen aufrechterhalten, wie durch die Senkung des LDL-C von Woche 12 in der Vorläuferstudie bis Woche 260 in der offenen Verlängerungsstudie nachgewiesen wurde. Insgesamt wurden 3.681 Patienten in OSLER-2 eingeschlossen. Im Vergleich zur Kontrolle senkte Repatha signifikant LDL-C in Woche 12 und Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert (nominal p < 0,001). Die Behandlungseffekte wurden aufrechterhalten, wie durch die Senkung des LDL-C von Woche 12 bis Woche 104 in der offenen Verlängerungsstudie nachgewiesen wurde. Repatha senkte im Vergleich zur Kontrolle (nominal p < 0,001) signifikant TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG und Lp(a) und erhöhte HDL-C und ApoA1 von Studienbeginn bis zur Woche 52 in OSLER bzw. Woche 48 in OSLER-2. LDL-C und andere Lipidparameter kehrten innerhalb von 12 Wochen nach Absetzen von Repatha zu Beginn von OSLER oder OSLER-2 ohne Hinweise auf ein Überschießen auf den Ausgangswert zurück.

TAUSSIG war eine multizentrische, offene 5-Jahres-Verlängerungsstudie zur Untersuchung der Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Repatha, als Zusatz zu anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (FH) einschließlich homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Insgesamt 194 Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH) und 106 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in TAUSSIG eingeschlossen. In der Studie wurden alle Patienten initial mit Repatha 420 mg einmal monatlich behandelt außer jenen, die bei Studieneinschluss eine Lipidapherese erhielten und mit Repatha 420 mg einmal alle zwei Wochen begannen. Die Dosierungshäufigkeit bei Patienten, die keine Apherese erhielten, konnte, basierend auf dem LDL-C-Ansprechen und den PCSK9-Spiegeln, auf bis zu 420 mg einmal alle zwei Wochen titriert werden. Die Langzeitanwendung von Repatha zeigte einen dauerhaften Behandlungseffekt, der durch die Senkung von LDL-C bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH) (siehe Tabelle 5) nachgewiesen wurde.

Änderungen von anderen Lipidparametern (TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine dauerhafte Wirkung der Langzeitanwendung von Repatha bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH).



Behandlung von heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie bei Kindern und Jugendlichen

HAUSER-RCT war eine randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, 24-wöchige Parallelgruppenstudie mit 158 Kindern und Jugendlichen von 10 bis < 18 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten mussten sich fettarm ernähren und eine optimierte lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten haben (Statin in optimaler Dosierung, keine Aufdosierung erforderlich). Die eingeschlossenen Patienten wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten für 24 Wochen einmal monatlich subkutan 420 mg Repatha oder Placebo.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die prozentuale Änderung des LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 24. Der Unterschied zwischen Repatha und Placebo in der mittleren prozentualen Änderung des LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 24 betrug 38 % (95 % KI: 45 %, 31 %; p < 0,0001). Die mit der Methode des kleinsten Quadrates ermittelte mittlere (Standardfehler, [standard error, SE]) Senkung (p < 0,0001) des LDL-C vom Ausgangswert lag in Woche 24 bei 44 % (2 %) in der Repatha-Gruppe und bei 6 % (3 %) in der Placebo-Gruppe. Die mittleren absoluten LDL-C-Werte in Woche 24 betrugen 104 mg/dl in der Repatha-Gruppe und 172 mg/dl in der Placebo-Gruppe. Senkungen des LDL-C wurden bei der ersten Untersuchung nach Studienbeginn in Woche 12 beobachtet und wurden während der gesamten Studie aufrechterhalten.

Der sekundäre Endpunkt dieser Studie war die mittlere prozentuale Änderung des LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 22 und Woche 24, wobei Woche 22 den höchsten Wert und Woche 24 den niedrigsten Wert des monatlichen Intervalls der subkutanen Dosierung darstellt und Aufschluss über die zeitlich gemittelte Wirkung der Repatha-Therapie über das gesamte Dosierungsintervall gibt. Der mit der Methode des kleinsten Quadrates ermittelte mittlere Unterschied zwischen Repatha und Placebo bei der mittleren prozentualen Änderung des LDL-C vom Ausgangswert zu den Mittelwerten in Woche 22 und Woche 24 betrug 42 % (95 % KI: 48 %, 36 %; p < 0,0001). Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 6.



HAUSER-OLE (open-label extension) war eine offene, einarmige, multizentrische, 80-wöchige Studie zu Repatha, in die 150 Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH aus der HAUSER-RCT-Studie überführt sowie 13 Kinder und Jugendliche mit de novo- HoFH rekrutiert wurden. Die Patienten mussten sich fettarm ernähren und eine lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten. Alle Patienten mit HeFH in dieser Studie erhielten einmal monatlich subkutan 420 mg Repatha (mediane Expositionsdauer: 18,4 Monate). Die mittleren (SE) prozentualen Änderungen des berechneten LDL-C vom Ausgangswert betrugen: - 44,4 % (1,7 %) in Woche 12, - 41,0 % (2,1 %) in Woche 48 und - 35,2 % (2,5 %) in Woche 80.
Die mittlere (SE) prozentuale Änderung vom Ausgangswert bis Woche 80 bei anderen Lipid-Endpunkten betrug: - 32,1 % (2,3 %) non-HDL-C, - 25,1 % (2,3 %) ApoB, - 28,5 % (2,0 %) TC/HDL-C-Verhältnis, - 30,3 % (2,2 %) ApoB/ApoA1-Verhältnis und - 24,9 % (1,9 %) TC.

Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie

TESLA war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie über 12 Wochen bei 49 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 12 bis 65 Jahren. Repatha 420 mg einmal monatlich als Zusatz zu anderen lipidsenkenden Therapien (z. B. Statine, Gallensäurebinder) senkte signifikant die Werte von LDL-C und ApoB in Woche 12 gegenüber Placebo (p < 0,001) (siehe Tabelle 7). Änderungen von anderen Lipidparametern (TC, non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ ApoA1) zeigten ebenfalls einen Behandlungseffekt der Anwendung von Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.



Langzeitwirksamkeit bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

In TAUSSIG zeigte die Langzeitanwendung von Repatha einen dauerhaften Behandlungseffekt, der mit einer Senkung von LDL-C um etwa 20 % bis 30 % bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die keine Apherese erhielten, und um etwa 10 % bis 30 % bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die Apherese erhielten (siehe Tabelle 8), nachgewiesen wurde. Änderungen von anderen Lipidparametern (TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine dauerhafte Wirkung bei der Langzeitanwendung von Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Senkungen des LDL-C und Änderungen von anderen Lipidparametern bei 14 jugendlichen Patienten (Alter ≥ 12 bis < 18 Jahre) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind mit jenen in der Gesamtpopulation der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar.



HAUSER-OLE war eine offene, einarmige, multizentrische, 80-wöchige Studie mit 12 Patienten mit HoFH zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Repatha zur LDL-C-Senkung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten mussten sich fettarm ernähren und eine lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten. Alle Patienten in der Studie erhielten einmal monatlich subkutan 420 mg Repatha. Das mediane (Q1; Q3) LDL-C vor Studienbeginn lag bei 398 (343; 475) mg/dl. Die mediane (Q1; Q3) prozentuale Änderung des LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 80 betrug -14 % (-41; 4). Senkungen des LDL-C wurden bei der ersten Untersuchung in Woche 12 beobachtet und wurden während der gesamten Studie aufrechterhalten, die mittleren (Q1; Q3) Senkungen lagen zwischen 12 % (-3; 32) und 15 % (-4; 39). Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 9.



Auswirkung auf die atherosklerotische Krankheitslast

Die Auswirkungen von 420 mg Repatha einmal monatlich auf die atherosklerotische Krankheitslast, gemessen durch intravaskulären Ultraschall (intravascular ultrasound, IVUS), wurden in einer 78-wöchigen doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie bei 968 Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit stabiler, optimaler Statinhintergrundtherapie untersucht. Repatha verminderte sowohl den Anteil des Plaquevolumens (percent atheroma volume, PAV; 1,01 % [95 % KI 0,64; 1,38], p < 0,0001) als auch das Gesamtplaquevolumen (total atheroma volume, TAV; 4,89 mm³ [95 % KI 2,53; 7,25], p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. Eine atherosklerotische Regression wurde bei 64,3 % (95 % KI 59,6; 68,7) bzw. 47,3 % (95 % KI 42,6; 52,0) der Patienten, die entweder Repatha oder Placebo erhielten, anhand des PAV beobachtet. Anhand des TAV wurde eine atherosklerotische Regression bei 61,5 % (95 % KI 56,7; 66,0) bzw. 48,9 % (95 % KI 44,2; 53,7) der Patienten beobachtet, die entweder Repatha oder Placebo erhielten. Die Studie untersuchte nicht die Korrelation zwischen der Regression der atherosklerotischen Erkrankung und kardiovaskulären Ereignissen.

Auswirkungen auf die Morphologie koronaratherosklerotischer Plaques

Die Auswirkungen von 420 mg Repatha einmal monatlich auf die koronaratherosklerotischen Plaques, bestimmt anhand optischer Kohärenztomographie (optical coherence tomography, OCT), wurden in einer 52-wöchigen doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Diese schloss erwachsene Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach einem akuten Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS) mit einer maximal tolerierten Statin-Therapie begonnen hatten, ein. Für den primären Endpunkt der absoluten Änderung der minimalen Dicke der fibrösen Kappe (fibrous cap thickness, FCT) in einem entsprechenden Arteriensegment ab Studienbeginn erhöhte sich der mit der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte Mittelwert (95 % KI) ab Studienbeginn um 42,7 μm (32,4; 53,1) in der Repatha-Gruppe und um 21,5 μm (10,9; 32,1) in der Placebo-Gruppe, zusätzliche 21,2 μm (4,7; 37,7) im Vergleich zu Placebo (p = 0,015; 38 % Unterschied [p = 0,041]). Die berichteten sekundären Ergebnisse zeigen Behandlungsunterschiede einschließlich einer Änderung der mittleren minimalen FCT (Zunahme 32,5 μm (12,7; 52,4); p = 0,016) und einer absoluten Änderung des maximalen Lipidbogens (−26° [−49,6; −2,4]; p = 0,041).

Reduktion des Risikos einer kardiovaskulären Erkrankung bei Erwachsenen mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung

Die Outcome-Studie von Repatha (FOURIER) war eine randomisierte, ereignisorientierte, doppelblinde Studie bei 27.564 Patienten im Alter zwischen 40 und 86 Jahren (mittleres Alter 62,5 Jahre) mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer (cardiovascular, CV) Erkrankung: 81 % hatten eine Vorgeschichte eines Myokardinfarkts (myocardial infarction, MI), 19 % hatten eine Vorgeschichte eines Schlaganfalls und 13 % hatten eine periphere arterielle Verschlusskrankheit. Über 99 % der Patienten erhielten eine mäßig- bis hochintensive Statin-Therapie und mindestens ein weiteres kardiovaskuläres Arzneimittel wie z. B. Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker, Angiotensin-konvertierendes Enzym (Angiotensin-Converting Enzyme, ACE)-Inhibitoren oder Angiotensin-Rezeptorblocker; das mediane (Q1; Q3) LDL-C vor Studienbeginn lag bei 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Das absolute CV-Risiko war zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen, und alle Patienten hatten zusätzlich zum Indexereignis mindestens 1 Hauptrisikofaktor oder 2 geringere CV-Risikofaktoren: 80 % hatten Hypertonie, 36 % hatten Diabetes mellitus, und 28 % waren Raucher mit täglichem Nikotinkonsum. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zur Behandlung mit entweder Repatha (140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg jeden Monat) oder Placebo randomisiert. Die mittlere Dauer der Patientennachbeobachtung lag bei 26 Monaten.

Eine beträchtliche Senkung des LDL-C wurde im Verlauf der Studie beobachtet, die einen medianen LDL-C-Wertebereich zwischen 0,8 und 0,9 mmol/l bei jeder Untersuchung erreichte; 25 % der Patienten erreichten eine LDL-C-Konzentration, die niedriger als 0,5 mmol/l war. Trotz der sehr niedrigen LDL-C-Level, die erreicht wurden, wurden keine neuen Sicherheitsaspekte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8); die Häufigkeiten eines neu aufgetretenen Diabetes und von kognitiven Ereignissen waren zwischen Patienten, die LDL-C-Werte < 0,65 mmol/l erreichten, und denen mit höherem LDL-C vergleichbar.

Repatha senkte signifikant das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse, die als die Zusammensetzung der Zeit bis zum ersten Auftreten von CV-Tod, MI, Schlaganfall, koronarer Revaskularisierung oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris definiert waren (siehe Tabelle 10); die Kaplan-Meier-Kurven der primären und der sekundären zusammengesetzten Hauptendpunkte trennten sich nach ungefähr 5 Monaten (siehe Abbildung 1 für die MACE 3-Jahres-Kaplan-Meier-Kurve). Das relative Risiko der MACE-Zusammensetzung (CV-Tod, MI oder Schlaganfall) war signifikant um 20 % gesenkt. Der Behandlungseffekt war über alle Subgruppen (einschließlich Alter, Art der Erkrankung, Ausgangswert des LDL-C, Ausgangswert der Statin-Intensität, Ezetimib-Anwendung und Diabetes) gleich und war geprägt durch eine Senkung des Risikos eines Myokardinfarkts, Schlaganfalls und koronarer Revaskularisierung; kein signifikanter Unterschied wurde bei kardiovaskulärer oder Mortalität jeglicher Ursache beobachtet, allerdings war die Studie nicht konzipiert, solche Unterschiede zu ermitteln.




FOURIER-OLE (Studie 1 und Studie 2) bestand aus zwei offenen, einarmigen, multizentrischen Verlängerungsstudien zur Bewertung der Langzeitsicherheit, -verträglichkeit und -wirksamkeit von Repatha bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, die die FOURIER-Studie abgeschlossen haben. Die eingeschlossenen Patienten erhielten für etwa 5 Jahre 140 mg Repatha alle 2 Wochen oder 420 mg Repatha einmal monatlich und weiterhin eine mäßig intensive (22,2 %) oder hochintensive (74,8 %) Statin-Hintergrundtherapie. In der FOURIER-Studie erhielten von den 5 031 Patienten, die in der Studie 1 mindestens eine Dosis Repatha erhielten, 2 499 Patienten Repatha und 2 532 Patienten Placebo. In der FOURIER-Studie erhielten von den 1 599 Patienten, die in der Studie 2 mindestens eine Dosis Repatha erhielten, 854 Patienten Repatha und 745 Patienten Placebo. Nach Abschluss von Studie 1 und Studie 2 betrug die Repatha-Gesamtexposition der Patienten, die in der FOURIER-Studie zur Repatha-Behandlung randomisiert wurden, bis zu 8,4 Jahre (Median 85,4 Monate) bzw. 8,0 Jahre (Median 80,2 Monate). Die Repatha-Gesamtexposition der Patienten, die zur Placebo-Gruppe randomisiert wurden, betrug bis zu 5,25 Jahre (Median 60,0 Monate) bzw. 4,9 Jahre (Median 55,1 Monate).

Bei Kombination von Studie 1 und 2 erreichten 72,4 % (n = 4 802) der Patienten ein niedrigstes LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) nach Studienbeginn, 87,0 % (n = 5 765) der Patienten erreichten ein LDL-C < 40 mg/dl (1,03 mmol/l), und 11,9 % (n = 792) der Patienten wiesen ein Gesamt-LDL-C nach Studienbeginn ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l) auf. Für die Patienten, die nach Studienbeginn ein niedriges LDL-C (< 25 mg/dl oder < 40 mg/dl) erreichten, betrug die Gesamtinzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse 80,0 % bei den Patienten mit LDL-C < 25 mg/dl bzw. 82,7 % bei den Patienten mit LDL-C < 40 mg/dl im Vergleich zu 85,0 % bei den Patienten mit LDL-C ≥ 40 mg/dl. Die Gesamtinzidenz schwerwiegender behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse betrug 37,7 % bei Patienten, die LDL-C < 25 mg/dl erreichten, und 40,0 % bei Patienten, die LDL-C < 40 mg/dl erreichten, im Vergleich zu 41,5 % bei Patienten mit LDL-C ≥ 40 mg/dl.

Die mittlere prozentuale Reduktion des LDL-C ab Studienbeginn war im OLE-Studienzeitraum stabil und lag im Bereich von 53,4 % bis 59,1 % für Studie 1 und von 62,5 % bis 67,2 % für Studie 2, unabhängig von der ursprünglichen Behandlungsgruppe, in die der Patient in der FOURIER-Studie randomisiert war. Dies scheint sich bei Patienten, die Repatha sowohl in der FOURIER-Studie als auch in den FOURIER-OLE- Studien erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo in der FOURIER-Studie und Repatha in den FOURIER-OLE-Studien erhalten hatten, in einer zahlenmäßig niedrigeren Inzidenzrate adjudizierter explorativer CV-Endpunkte, die sich aus CV-Tod, MI und Schlaganfall zusammensetzen, niederzuschlagen.

Insgesamt wurden in diesen Studien keine neuen Ergebnisse bezüglich der Sicherheit identifiziert.

Wirkung auf LDL-C während der akuten Phase eines akuten Koronarsyndroms (acute coronary syndrome, ACS)

EVOPACS war eine in einem einzelnen Land durchgeführte, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie über 8 Wochen bei 308 ACS-Patienten mit Evolocumab, das im Krankenhaus innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach Vorstellung der Patienten initiiert wurde.

Wenn Patienten vor dem Screening keine Statin-Therapie oder eine andere Statin-Therapie als 40 mg Atorvastatin erhielten, wurde diese Behandlung beendet und eine Therapie mit einmal täglich 40 mg Atorvastatin initiiert. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Studienzentrum und dem Vorhandensein einer stabilen Statin-Therapie innerhalb von ≥ 4 Wochen vor Studieneinschluss. Die meisten Patienten (241 [78 %]) erhielten für ≥ 4 Wochen vor dem Screening keine stabile Statin-Therapie und die meisten (235 [76 %]) nahmen bei Studienbeginn kein Statin ein. Bis Woche 4 erhielten 281 (97 %) Patienten eine hochintensive Statin-Therapie. Evolocumab 420 mg einmal monatlich senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 8 gegenüber Placebo (p < 0,001). Die mittlere (SD) Senkung des berechneten LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 8 lag bei 77,1 % (15,8 %) in der Evolocumab-Gruppe und bei 35,4 % (26,6 %) in der Placebo-Gruppe mit einem mit der Methode des kleinsten Quadrates ermittelten mittleren Unterschied (95 % KI) von 40,7 % (36,2 %, 45,2 %). Ausgangswerte von LDL-C lagen bei 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) in der Evolocumab-Gruppe und bei 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) in der Placebo-Gruppe. LDL-C-Senkungen in dieser Studie stimmten mit früheren Studien überein, bei denen Evolocumab zu einer stabilen lipidsenkenden Therapie hinzugefügt wurde, wie durch die LDL-C-Level von 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) in der Gruppe, die Evolocumab plus Atorvastatin erhielt, bzw. 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) in der Gruppe, die Placebo plus Atorvastatin erhielt, während der Behandlung in Woche 8 in dieser Studie nachgewiesen wurde (dies spiegelt den Steady-State-Effekt der hochintensiven Statin-Therapie in beiden Behandlungsarmen wider).

Die Wirkungen von Evolocumab in dieser Patientengruppe stimmten mit denen überein, die in früheren Studien im klinischen Entwicklungsprogramm von Evolocumab beobachtet wurden, und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.